论著 介入医学

陈晓明 杜娟 左约维 洪淡华 罗鹏飞

作者单位 510080 广东省人民医院肿瘤中心介入治疗科

手机 13902497476

基金项目: 广东省卫生厅高难、高新技术项目（C2000031）、广东省医学科研课题（A2001065）

单位电话 020-83827812-50450

Emil: cjr.chenxiaoming@vip.163.com

Long-term efficiency and safety of transcatheter uterine artery embolization using lipiodol-pingyingmycin emulsion for treatment of uterine fibroids.

CHEN Xiao-ming, DU Juan, ZUO Yue-wei, HONG Dan-hua, LUO Peng-fei. Department of Interventional Radiology, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangzhou 510080
碘油平阳霉素乳剂子宫动脉栓塞治疗子宫肌瘤的远期效果与安全性评价

【摘要】 目的 探讨碘油平阳霉素乳剂经导管子宫动脉栓塞（LPE-TUAE）治疗子宫肌瘤的远期疗效及安全性。方法 243例子宫肌瘤患者行LPE-TUAE治疗，其中14例于栓塞后3天至6个月行妇科手术切除，标本送病检。另229例随访1—4年，观察症状改善、肌瘤大小与子宫体积变化、卵巢内分泌功能改变及术后并发症。结果 月经恢复正常或经血显著减少占96.0%（193/201）；下腹部、腰腿胀痛消失或明显缓解占94.9%（94/99），压迫症状消失或显著减轻占96.0%（48/50）。B超复查，栓塞后1年、2年、3年和4年肌瘤平均体积缩小率分别为60.7%、63.3%、65.6%和67.4%，子宫平均体积缩小率分别为49.6%、54.3%、55.2%和57.1%，栓后3-4年肌瘤复发率10.8%（12/111）。卵巢内分泌功能观察栓塞前后无显著变化。手术标本病理观察，碘油仅分布于肌瘤组织，栓后2周肌瘤出现点状坏死，3周出现大量片状坏死，而正常子宫肌组织未见坏死。未见严重并发症发生。结论 LPE-TUAE治疗子宫肌瘤具有较好的远期疗效，对卵巢功能及正常子宫肌组织无明显损害,无严重并发症发生。

【关键词】 子宫肌瘤 栓塞, 治疗性 随访研究 并发症

Long-term efficiency and safety of transcatheter uterine artery embolization using lipiodol-pingyingmycin emulsion for uterine fibroids

[Abstract] Objective To investigate long-term efficiency and safety of teanscatheter uterine artery embolization using lipiodol-pingyingmycin emulsion (LPE-TUAE) for uterine fibroids . Methods Two hundred and fourty-three patients with uterine fibroids were treated by LPE-TUAE. Fourteen among of them underwent hysterectomy or myomectomy from 3 days to 6 months after LPE-TUAE . The specimens were studied pathologically. Another 229 patients were followed up for 1 to 4 years to observe the long-term outcomes . Results Menorrhagia became normal or improved markedly in 96.0%（193/201）.Lumbago and lower abdominal pain disappeared or improved markedly in 94.9%（94/99）.Bulk-related symptoms disappeared or improved markedly in 96.0%（48/50）. Ultrasound revealed that the average decreased rate in the largest fibroid volume were 60.7% at 1 year, 63.3% at 2 year, 65.6% at 3 year and 67.4% at 4 year after embolization, and the average decreased rate in the largest uterine volume were49.6% at 1 year, 54.3% at 2 year, 55.2% at 3 year and 57.1% at 4 year after embolization. Reoccurrence rate of myoma was 10.8% 3-4 year after embolization. There was no significant difference in hormone level between pre- and post-embolization. Pathological studies of speccimens showed that lipiodol was only accumulated in fibroids and was not seen in myometrium. Fibroids occurred spotty necrosis 2 weeks after embolizaton and extensive patchy necrosis 3 weeks after embolization. Necrosis were not seen in myometrium. No serious complications occurred. Conclusion LPE-TUAE possesses a good long-term effectiveness for uterine fibroids, which doesn’t cause the damage on ovarian function and normal myometrium or serious complications.

[Key words] Uterine fibroids Embolization , therapeutic Follow-up studies Complication

众所周知，经导管子宫动脉栓塞（transcatheter uterine artery embolization，TUAE）治疗子宫肌瘤已在国内外广泛开展，并取得了显著成效^[1-2]。迄今为止，国外学者在行TUAE 时所使用的栓塞剂大多数为聚乙烯醇（PVA）颗粒，但PVA副反应重，并发症多，且价格贵，因此国内外学者均在试图寻找新的理想栓塞剂^[2-3]。目前国内已报道的栓塞剂除PVA外，还包括碘油平阳霉素乳剂（lipiodol-pingyingmycin emulsion, LPE）、丝线线段、无水乙醇、中药白岌等等，其中LPE是应用较广泛的一种栓塞剂，最早用于肝血管瘤的治疗，并取得了满意效果。2000年，李彦豪等^[4]首次报道采用LPE 行TUAE（LPE-TUAE）治疗子宫肌瘤并取得成功，随后笔者也报道了44例的初步结果和经验^[5]。作为一种新的适应证，深入了解和探讨LPE用于治疗子宫肌瘤的远期效果和安全性是至关重要的，为此笔者对一组行LPE-TUAE治疗后的子宫肌瘤患者做了前瞻性长期随访，结果报告如下。

材料与方法

1.一般资料 ：1999年4月至2004年10月，对243例子宫肌瘤患者行LPE-TUAE治疗，其中14例分别于栓塞后3天至6个月行妇科手术切除，称为手术组；另外229例称为随访组。所有患者年龄29~51岁，平均39.5岁。在随访组229例中，208例伴有不同症状，其中经血过多或经期延长201例，贫血（血色素61 g/L ~108g/L，平均83 g/L）62例，下腹部或腰腿胀痛99例，尿频尿急等压迫症状50例。所有病例栓塞前均行妇科B超检查，以了解子宫体积及肌瘤大小、部位和数目，其中壁间肌瘤191例，黏膜下肌瘤36例，浆膜下肌瘤4例；多发性肌瘤215例，单发性肌瘤16例。肌瘤大小范围19 cm³~504 cm³，平均121 cm³。在手术组14例中， 10例为症状性子宫肌瘤，表现为月经增多或伴有痛经、或伴有尿频、尿急等压迫症状。14例均为壁间肌瘤，其中肌瘤单发10例，多发4例；肌瘤最大体积12 cm³~468 cm³，平均215 cm³。

2.术前辅助检查: （1）卵巢内分泌功能检查，于月经第4-6天采血，行促卵泡激素（FSH）、促黄体生成激素（LH）和雌二醇（E2）测定。（2）B超检查，了解子宫体积及肌瘤大小、数目。

3.治疗方法: 所有患者TUAE均于月经干净后3~7 d进行。233例采用经皮右股动脉穿刺行双侧子宫动脉插管，10例采用左、右两侧股动脉同时穿刺分别行对侧子宫动脉插管。将4F Cobra 导管尖端先后分别插入双侧髂内动脉造影，以了解子宫动脉开口、走行及供血情况，然后超选择插入子宫动脉，再次造影证实其为肌瘤供血动脉后经导管注入LPE。碘油用量依肌瘤大小及血供丰富程度而定，本组资料碘油用量为6~20 ml，平均10 ml；平阳霉素8~16 mg，平均10 mg。其中，186例加用明胶海绵块（6 cm×3 cm×0.3 cm/块）剪成的碎颗粒（大小为0.1 cm×0.1 cm×0.1 cm）栓塞子宫动脉近端至血流变缓慢，一般需明胶海绵0.5~1.5块。栓塞后再次造影以了解栓塞程度。

4.妇科手术治疗: 14例患者栓塞后行手术治疗，其中10例由妇产科医生事先征得病人和家属同意后手术切除前行栓塞，另4例因症状复发或并发症行手术干预治疗。手术方式包括全宫切除者10例，全宫+附件切除2例，肌瘤剔除术2例。在行全宫切除的10例中，栓塞后3d和7d各切除1例，栓塞后2w、3w和4w各切除2例；栓塞后2月和3月各切除1例。2例全宫+附件切除的患者因并发盆腔感染和子宫内膜炎分别于栓塞后3月和6月行手术治疗。2例肌瘤剔除的患者分别于栓塞后2月和4月进行。

5.研究方法: （1）随访组229例患者栓塞后随访1年至4年以上，其中33例超过4年，78例超过3年，70例超过2年，48例超过1年。随访内容包括病史询问、妇科体查及妇科B超检查，贫血患者尚复查血色素。本研究着重报告栓塞后1年、2年、3年和4年的治疗效果及有无并发症，疗效判断指标主要为症状改善、肌瘤大小与子宫体积变化及有无复发。（2）卵巢内分泌功能复查 最初行栓塞的111例患者于栓塞后1月、3月、6月分别复查卵巢内分泌功能，为便于与栓塞前比较，采血亦安排在月经第4-6天。（3）月经前诊断性刮宫 选择30例45岁以下最初治疗的患者于栓塞后3 -6月行经前诊刮，了解子宫内膜变化。（4）手术组14例切除标本均送病理检查，主要观察碘油分布、肌瘤病灶与正常子宫组织的病理变化。

6.统计学方法: 本文有关数据均为计量资料,组间比较采用t检验，多组之间的两两比较采用方差分析。

结 果

一、临床效果

1.症状改善: 在随访组有月经增多的201例中，栓塞后3个月177例（88.1%）月经完全恢复正常，另有16例（8.0%）经血显著减少，6例轻度减少，2例无变化；其中有贫血的62例中，半年后血色素由栓塞前的83±25g/L上升至120±15g/L（范围110-136g/L），经t检验，P<0.001（t=7.18），统计学上有极显著性差异。99例下腹部、腰腿胀痛的病例，82例（82.8%）胀痛消失，12例（12.1%）明显缓解，5例无明显变化。在有压迫症状的50例中，26例（52.0%）症状消失，22例（44.0%）显著减轻。上述症状以月经改善最快，通常TUAE后第一次月经量已明显减少，第二次月经完全正常；疼痛改善稍慢，一般在栓塞后2-3个月消失或显著减轻；压迫症状改善最慢，多在栓塞3个月以后见效。

2. 肌瘤与子宫体积变化: 随访组229例B超随访结果显示，肌瘤平均体积栓塞后1、2、3、4年分别缩小60.7%、63.3%、65.6%、67.4%，子宫平均体积栓塞后1、2、3、4年分别缩小49.6%、54.3%、55.2%、57.1%。肌瘤与子宫体积栓塞前后变化详细比较见表1。

表1 随访1-4年肌瘤体积与子宫体积TUAE前后变化比较（cm³）

3.复发情况: 随访至3-4年时，12例患者症状复发, 其中4例肌瘤缩小后又增大，2例出现新的肌瘤，复发患者占随访患者的10.8%（12/111）。

二、手术标本病理观察

肌瘤栓塞后的病理改变呈现一定的时间规律性变化，即栓塞后1w以炎性反应为主，栓塞后2w可见散在分布的点状坏死，栓塞后3w及更长时间则见广泛的片状坏死，至栓塞后2~3月时坏死范围达到最高峰，同时坏死肌瘤周围开始出现纤维组织增生，栓塞后3~6月可见广泛纤维组织增生和肌瘤内钙化。坏死性质均为凝固性坏死，20例标本肌瘤坏死范围0%~100%（平均82.7%）。另外，在肌瘤、肌瘤坏死区及增生的胶原纤维组织内尚可见不同数量的血管内膜增生和小血管闭塞及残留的明胶海绵颗粒，肌瘤间质或增生的胶原纤维组织中出现明显钙化和骨化。

经苏丹Ⅲ染色观察，碘油仅在肌瘤组织内发现，而正常子宫组织内未见碘油。在栓塞后1-2周内切除的标本，肌瘤周围10mm以内的切层可见水肿、间质血管扩张及少量炎性细胞浸润，未见肌细胞坏死；10mm以外的切层肌细胞呈正常结构。而栓塞2周以后切除的子宫标本，肌瘤周围的所有肌层组织均呈正常结构。所有全宫切除标本，子宫内膜呈正常增殖期改变。正常子宫肌层未见坏死改变。

三、卵巢内分泌功能变化

111例TUAE前后卵巢内分泌功能变化比较见表2。

表2 TUAE前后卵巢内分泌功能变化比较(X+SD)

*方差分析，各组间相互比较

四、诊断性刮宫结果

30例45岁以下患者栓塞后3-6 个月行经前子宫内膜诊刮，病理结果提示子宫内膜均呈分泌期改变。

五、术后反应及并发症

除了栓塞后综合症、阴道少量流血及尿频、尿急、尿痛等栓塞后副反应外，本组243例病人栓塞后尚有如下并发症：（1）臀部瘀血、溃烂1例，占0.4%； （2）小阴唇溃疡1例，占0.4%；（3）尿潴留12例，占4.9%；（4）尿路感染1例，占0.4%；（5）阴道排泄坏死肌瘤组织24例，占9.9%；（6）卵巢囊肿继发感染1例，占0.4%，此例于TUAE后6个月因急腹症行全宫及双侧附件切除；（7）子宫内膜增厚、钙化1例，占0.4%，此例于TUAE后1年由妇产科医生建议行全宫切除；（8）闭经2例，占0.8%，患者年龄分别为37岁和38岁，经妇产科雌孕激素序贯治疗，1例患者于闭经12个月后恢复月经，另1例患者闭经已达2年，宫腔镜检查提示子宫内膜萎缩变薄。

讨 论

一 、碘油-平阳霉素乳剂治疗子宫肌瘤的机理

众多的研究表明, 平阳霉素虽然是一种抗肿瘤抗生素,但它通过抑制和破坏血管内皮细胞能起到硬化血管的作用。曾庆乐等利用平阳霉素的这一特性将其与碘化油乳化后注入兔耳动脉,发现LPE破坏血管的作用更强,2周内血管内血栓形成,周围组织发生缺血性坏死,因此认为LPE可作为一种液体栓塞剂^[6]。而对于子宫肌瘤,作为一种富血性的良性肿瘤,其肿瘤血管与正常血管在病理生理上存在着较大差异,前者病理血管增多增粗,血流量增多,血流速度加快,这有可能使LPE选择性沉积于肌瘤组织并缓慢释放,从而有效地破坏肌瘤血管,继发血栓形成,引起肌瘤缺血性坏死，本组资料的病理研究也间接证实了这种推测。

二、LPE-TUAE治疗子宫肌瘤的效果评价

国内虽然已有一些LPE治疗子宫肌瘤的报道,但随访时间短,病例数少.而其他栓塞剂方面,国外学者有一些中远期效果的报道。Walker等^[7]采用PVA作为栓塞剂治疗了400例患者，随访1.5~42个月（平均16.7个月），经血过多得到改善占84％, 痛经症状得到改善占79％,下腹坠胀感缓解占82％，其中25％的患者得到完全缓解；90％的患者对疗效表示满意并且希望推荐给其他患者；治疗后1.5-42个月超声复查见子宫平均体积和中位体积较治疗前分别缩小55％和57％；肌瘤平均体积和最大体积分别缩小73％和77％。Spies等^[3]最近报道了一组采用TAGM栓塞后随访3年的多中心前瞻性研究病例，在纳入研究的102例中96例治疗前有完整的资料记录，其中69例得到了完整随访。术前57%的病人有极其严重的阴道出血，术后3年仅3%的病人有相同主诉; 术后3年，盆腔疼痛或盆腔不适显著改善占83%，尿路压迫症状显著改善占69%，84%的病人对这项治疗非常满意。Katsumori等^[8]单纯采用明胶海绵颗粒治疗了96例患者，随访4~60个月（平均37.4个月），术后1年、3年、5年的症状累积控制率分别为96.9%、89.5%和89.5%，需要妇科手术干预的患者分别只占4.2%、5.4%和10.5%。国内谭伟等^[2]报道247例随访24个月，肌瘤平均体积由栓塞前161.9 cm³缩小至50.4 cm³，子宫平均体积由栓塞前247.2 cm³缩小至135.7 cm³；245例贫血的患者栓塞后3、6、12、24个月平均血红蛋白量分别上升15.36%、27.72%、29.2%和31.44%。本组资料经过长期随访，结果显示月经症状完全恢复正常占88.1%(另有8.0%显著减轻)，其中62例贫血的患者血色素均得到显著升高，下腹部、腰腿胀痛消失占82.8%（另有12.1%明显缓解），压迫症状消失占52.0%（另有44.0%显著减轻）；肌瘤平均体积栓塞后1年、2年、3年和4年的缩小率分别为60.7%、63.3%、65.6%和67.4%，子宫平均体积栓塞后1、2、3年和4年的缩小率分别为49.6%、54.3%、55.2%和57.1%。这些结果与以上学者使用其他栓塞剂所获得的结果大至相仿,表明LPE-TUAE治疗子宫肌瘤的中远期效果是确切的。

肌瘤栓塞后是否复发或是否出现新的肌瘤？ Marret等^[9] 随访了81例， 8例症状在3个月内复发，其中7例发现了新生肌瘤，1例发现原先的肌瘤重新生长；而治疗后30个月症状复发率占17.2％，多数复发出现在2年后。他们认为，TUAE后广泛的侧支循环建立，虽然保证了正常子宫肌层的供血，但肌瘤也从中得到供血从而重新生长。本组资料随访至3-4年时，12例患者症状复发, 其中4例肌瘤缩小后又增大，2例出现新的肌瘤，复发率为10.8%（12/111）。事实上，我们从TUAE后全宫切除标本的病理研究中发现，肌瘤并未百分百发生完全性坏死，从这个意义上讲，TUAE后肌瘤复发是完全可能的，进一步的随访观察是必要的。同时，这也表明TUAE并非一种根治性治疗，它仅仅为病人提供了又一可供选择的治疗方式。

三、LPE-TUAE治疗子宫肌瘤的安全性

1．LPE-TUAE对卵巢功能的影响: 一般认为TUAE对卵巢功能无不良影响^[10]，然而由于有闭经病例的发生，有学者提出仍需搞清楚TUAE到底是否会导致卵巢功能下降甚至衰竭。众所周知，卵巢有两种功能，一为产生卵子，一为合成并分泌甾体激素，这些功能都是在FSH及LH的控制下进行的；而卵巢所分泌的激素又逆向地影响垂体前叶或丘脑下部产生或释放其内分泌激素，这种作用称为卵巢的反馈作用，其中以E2在这方面所发挥的作用最强^[11]。本组资料结果显示栓前与栓后1月、3月和6月之间FSH、LH及E2均无显著变化，患者月经周期、经期和经量正常，表明卵巢内分泌功能未受影响。同时30例经前诊刮显示子宫内膜呈分泌期改变的病理结果，表明卵巢排卵功能正常。尽管如此，本组病例还是出现了2例患者闭经，其中1例与卵巢功能下降有关，另1例与子宫内膜萎缩有关，提示LPE-TUAE对卵巢功能仍有潜在的影响。

2．LPE-TUAE对正常子宫肌组织的影响: 本组资料病理研究显示，碘油仅分布于肌瘤组织，坏死亦仅发生在肌瘤组织，而正常子宫肌层未见碘油存留及坏死，表明LPE-TUAE对正常子宫组织不造成损害。

3．副反应与并发症的程度: LPE-TUAE的主要副反应为栓塞后综合症，临床表现以下腹部、腰部或会阴部疼痛为主，绝大部分病人经常规对症处理后症状3-5 天消失。关于并发症，国外报道有化脓性子宫内膜炎、败血症、尿潴留、阴道排泄坏死组织及闭经等^[12]，本组资料则包括尿潴留、臀部瘀血及小阴唇溃烂。上述并发症的发生均属个别现象，绝大多数经对症处理即可治愈，有些还可预防，因此对患者不构成损害。

参考文献

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4 李彦豪,刘彪,曾庆乐,等. 平阳霉素碘油乳剂子宫动脉栓塞治疗症状性子宫肌瘤. 中华放射学杂志,2000,34：827-830.

5 陈晓明,杜娟,左约雄,等.子宫肌瘤导管栓塞治疗的临床与病理研究.中华放射学杂志,2001,35:595-599.

6 曾庆乐, 李彦豪,陈勇,等. 平阳霉素碘油乳剂兔耳动脉灌注的实验研究. 临床放射学杂志,2000,19：376-379.

7 Walker WJ,Pelage JP. Uterine artery embolisation for symptomatic fibroids: clinical results in 400 women with imaging follow up. BJOG,2002, 109: 1262–1272.

8 Katsumori T, Kasahara T, Akazawa K. Long-term outcomes of uterine artery embolization using gelatin sponge particles alone for symptomatic fibroids. AJR , 2006,186(3):848-54.

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10 Hovsepian DM, Ratts VS, Rodriguez M,et al. A prospective comparison of the impact of uterine artery embolization, myomectomy, and hysterectomy on ovarian function. J Vasc Interv Radiol, 2006 ;17(7):1111-1115.

11 乐杰, 主编.妇产科学. 北京:人民卫生出版社,2000:22-28.

12 Spies JB, Spector A, Roth AR, et al. Complication after uterine artery embolization for leiomyomas. Obstet Gynecol, 2002,100:873-880.