重症哮喘支气管热成形术患者选择的探讨

中日友好医院呼吸与危重症医学科 苏楠

（北京，100029）

重症哮喘约占支气管哮喘(简称哮喘)患者的5％～10%，虽然比例不高，但其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，重症哮喘患者疾病恶化的风险更高、住院率及死亡率增加、医疗费用提高且生活质量严重受损［1-2］。近年来，通过推广哮喘的规范化诊治，哮喘总体控制水平得到了一定程度的提高，但仍有少数患者即使使用了高剂量的控制性药物(包括联合治疗)，仍不能达到良好的控制状态[3]，国内外的哮喘指南和专家共识把这部分患者称为“重症哮喘”。提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘患者整体控制状态和预后以及降低医疗成本有着重要的意义[4]。

研究表明，支气管平滑肌增生程度与哮喘严重程度呈正相关[5-6]。目前临床常用的哮喘治疗药物并不能减轻气道平滑肌的增生肥大，近来针对气道平滑肌细胞的靶向治疗成为研究热点[7]。

2014年及2015年的全球哮喘防治创议（GINA）指出，在第5级治疗中可以选用支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT），将BT的证据等级提升为B级，与抗IgE治疗、口服糖皮质激素等并列为哮喘的一种常规治疗手段，建议在部分成人重症哮喘患者中应用，但仍提醒临床工作者需谨慎选择患者。为此，BT患者适应证的选择在临床上也是非常重要的，并影响着BT近期安全性和远期疗效。本文就重症哮喘支气管热成形术的患者选择进行初步的探讨。

一、支气管热成形术简介

BT是一项新的具有较高安全性的支气管镜下治疗技术，具有显著减少气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）、降低ASM收缩力[8-11]、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量、减少药物使用等效果[12-15]。我国于2014年3月正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，其疗效与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实[16-20]。

BT是一种通过特殊导管电极在指定部位释放射频能量的技术。射频能量转换为热能作用于平滑肌细胞，可导致细胞膜溶解、蛋白变性、水分蒸发及组织凝固性变性坏死。BT后上皮细胞和腺体可修复再生，而ASM退化、消失或被成纤维细胞取代[8-9]，从而达到治疗哮喘的目的。

目前的研究结果均提示，BT术后虽然短期内哮喘恶化的风险增高、呼吸道不良反应增多[12-15，21-22]，包括术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳痰、夜间憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不张及肺脓肿等，术后还可出现发热、头痛、声嘶等非典型症状[12-15,21,23]。但这些症状一般在7 天内可明显缓解，因此需在术后7 天内加强随访。目前所有研究均未观察到BT术后长期并发症[23,24]，支气管镜及高分辨率CT均未发现BT后支气管扩张或气道狭窄等气道结构的改变[12-15,21,25]。

二、BT适应证解读

2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将BT用于18岁以上、应用了足量ICS和LABA后，其症状仍控制不佳的重症哮喘患者。

目前国内还没有关于BT的应用指南和操作规范，临床上基本沿用国外指南和文献中关于BT的适应证，在此总结并解读BT适应证的内容：⑴中/重度哮喘，虽然经过了规范的中/高剂量的吸入糖皮质激素联合长效支气管舒张剂(ICS/LABA)的治疗，并排除了外界环境和合并疾病（如鼻炎鼻窦炎、胃食道反流病等）等影响哮喘控制的因素后，仍然难以达到哮喘控制，持续存在哮喘症状或反复发作，而需加用全身糖皮质激素治疗或抗IgE治疗者；⑵使用中/高剂量ICS/LABA的治疗虽然可以达到控制，但因较为严重的药物不良反应，例如骨质疏松、不能耐受的喉咽部副作用以及与LABA相关的心血管系统不良事件等而不能坚持足够剂量的药物治疗，从而导致哮喘控制不佳的患者；⑶糖皮质激素依赖或糖皮质激素抵抗的重症哮喘患者。另外，在BT操作之前，还需要排除BT的禁忌证，如植入心脏起搏器的患者；急性心肌梗塞6周以内；严重心肺疾患无法进行支气管镜操作的患者；麻醉药物过敏，无法实施支气管镜者；无法纠正的凝血功能障碍。BT的相对禁忌证有因其它疾患未停用抗凝药物或抗血小板药物者；未良好控制的高血压和糖尿病患者；睡眠呼吸暂停低通气综合征的患者；哮喘未控制导致肺功能过低者；既往有致死性哮喘发作而未进行充分治疗和准备的患者。

另外，加拿大的Cox教授认为BT的适应证还可以包括：⑴由于哮喘的恶化需要频繁地口服糖皮质激素(OCS), 每年≥2次的；⑵前一年需要两次或以上需要急诊治疗或住院治疗的；⑶在使用抗IgE治疗的患者；⑷因为哮喘而导致生活质量受限的患者。而对于哮喘合并慢阻肺（ACOS）的患者，美国的Castro教授认为“如果临床判断为由哮喘发展为慢阻肺的ACOS并且没有明显肺气肿（HRCT检查）的患者在排除禁忌证的前提下也可以考虑BT治疗”。

三、BT患者选择探讨

文献研究显示，对于中/重度的哮喘患者选择BT可以临床获益，在Cox等 [12] 的哮喘干预研究（Asthma intervention research，AIR）中，对56例中/重度哮喘患者进行BT，术后虽然短期内存在哮喘恶化的风险，但术后哮喘发作减少，无症状天数增加，晨起呼气峰流速升高，AQLQ评分升高，ACQ评分降低，提示哮喘控制水平提高。在Pavord等 [22] 的重度哮喘研究（Research in severe asthma，RISA）中，对15例重度哮喘患者进行BT治疗并随访52周，发现BT后患者哮喘急救药物的使用减少，肺功能改善，AQLQ评分升高，ACQ评分降低（哮喘控制水平提高），术后患者口服糖皮质激素与吸入糖皮质激素均较术前减少，但术后部分哮喘患者也会短暂出现临床症状的加重。中日友好医院2015年完成的12例重症哮喘患者BT治疗后1年随访[20]结果显示，术后1年内重度哮喘急性发作率、因哮喘急性发作住院率、口服激素剂量均较术前1年明显下降[分别为（1.3±0.48） 和（6.3±1.94）次.例-1.年-1；（0.50±0.26） 和（4.67±1.90）次/例/年；（8.5±4.6）和（22.0±2.6）mg/d，均P<0.05]。术后重度哮喘急性发作率下降79.4%，因哮喘急性发作住院率下降89.4%。术后3周内无严重不良事件发生，术后1年胸部CT未见气道结构性改变。这是目前国内报道的例数最多随访时间最长的重度哮喘BT疗效的报道。

由此可见，我们临床上做BT患者选择时，根据国内外指南和呼吸专家的建议，对于那些已经规范使用了GINA第4级或第5级治疗方案已半年或更长时间治疗后仍然不能达到良好控制的哮喘患者可以考虑采用BT治疗；而对于已经规范使用GINA第4级或第5级治疗方案后虽然可以维持哮喘控制，但不能顺利地进行降级治疗的患者也是临床可以选择BT的[26]。以上均为“重症哮喘”符合国外指南和文献中对BT的建议。

在BT上市前Cox等[21]进行的可行性研究中，对16例轻/中度的哮喘患者进行了BT治疗并随访2年，发现轻/中度哮喘患者可以较好地耐受BT，术后虽然会有短暂不适，但患者的气道反应性降低，无症状天数增加，呼气峰流速升高且肺功能稳定，疗效可持续至少2年。该项研究选择轻症哮喘患者进行BT是为了评估BT的耐受性和安全性，但研究结果显示，即使是轻度的哮喘患者BT后也是可以临床获益的。为此，临床上对于那些存在很多使哮喘急性发作或病情波动风险因素的患者以及不可避免环境刺激和不可纠正依从性差的特殊患者是否可以探讨BT治疗的可行性，这将是未来研究的方向。

目前我们仍然应该遵循哮喘防治指南，规范的进行个体化治疗，积极管理哮喘患者，加强病情监测和随访，绝大多数的哮喘患者是可以达到良好控制的。对于少数重症哮喘患者在积极规范的药物治疗情况下可以考虑BT补充治疗能使患者临床获益，选择适宜的BT患者是保障其安全性和有效性的前提。

参考文献

（略）