经支气管镜光动力治疗

概述

一简介

光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）又称光敏疗法或光化学治疗。是利用光敏物质与肿瘤组织亲和力强，潴留时间长的特性，应用特定波长的光照射该组织，继而发生一系列光化学反应而杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。研究显示正常组织摄取光敏剂24小时后，细胞内大多数光敏剂消失，而光敏剂在肿瘤组织中可以存留72小时。光动力治疗的临床研究始于20世纪80年代初。此后,世界各地众多学者相继开展了PDT治疗肿瘤的理论及临床研究。目前随着第二代光敏剂和激光发生器及导光系统的开发研究，光动力治疗成为一个新的肿瘤治疗的方法。它为呼吸介入治疗学提供了一种补充方法，解决许多临床问题。

二发展史

1900年，Rabb观察到草履虫沾染吖啶橙染料着色后被可见光杀死，这是最早发现的光敏现象。1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红着色肿瘤细胞，并用可见光将其杀死，因此第一次提出了光敏现象的概念。随后1910年Harsmann首次报道了第一个可用于静脉的光敏物质——血卟啉。以后陆续有关光敏物质的报道，但都仅限于实验室的研究。直到1961年，美国Johns Hopkins大学Lipson等研制出血卟啉衍生物(hematopor phyrin derivatives,HPD),并用汞弧灯激发H PD给支气管肺癌定位，第一次将光敏现象应用于临床研究。1976年，Kelly和Snell将血卟啉衍生物治疗膀胱癌并获得成功。1982年日本学者Hayata等首次利用HPD为13例支气管肺癌患者进行了内窥镜下的光动力治疗。此后,世界各地众多学者相继开展了PDT治疗肿瘤的理论及临床研究。1984年美国Roswell Park癌症研究所采用高效液相法从HPD中纯化出了光动力活性更高的卟啉低聚体成份,命名为血卟啉酯(PhotofrinⅡ)。HPD和PhotofrinⅡ都属于第一代光敏剂，它们具有组织穿透力差，需要光照时间长，光过敏持续时间长的缺点。目前第二代光敏剂处于临床试验阶段。我国由于光敏剂生产的质控及激光发生器的性能稳定性问题，在光动力治疗方面起步晚。

光动力治疗的原理

一原理

光动力治疗的基础是生物光动力敏化作用。光动力治疗的基础是生物光动力敏化作用,它利用光敏药物能在生物体内的恶性肿瘤组织中的选择性摄取与滞留以及与生物分子的光敏化氧化作用,能达到对肿瘤或其它病理性增生组织的损伤。

光敏分子与光相互作用引发光动力效应。在没有光照条件下，光敏分子处于基态S0。当吸收了光子后，光敏分子首先跃迁到能量更高的激发态，转变为受激发的单态（S1）。接着会出现3种可能的衰变途径，即非辐射性的和辐射性的单态衰变为基态，还有发生系间窜跃衰变到最低的三线激发态（T1）。处于三线激发态的光敏分子衰变回基态之前会与其它分子相互作用，除主要通过自由基氧化还原反应或能量传递过程与周围分子发生作用外，三线态敏化分子还可以通过分子内的振动弛豫直接衰变回基态。在光动力作用中，光与光敏剂相互作用形成能杀伤基质的活性物质的过程为原初过程。原初过程中运行机制称为原发机制。目前所公认的光动力作用的原发机制有两种：自由基氧化还原反应称作Ⅰ型光动力效应机制，能量转移过程称作Ⅱ型光动力效应机制。在Ⅰ型光动力效应中，自由基的光氧化是主要特征。在这类光动力反应中，三线态敏化分子与非氧的目标分子通过氢或电子转移，释放出中性自由基或离子化的活性基团。活性基团与基态氧发生进一步反应形成过氧化氢或过氧化物阴离子。在Ⅱ型反应中，三线态光敏化分子直接与基态氧相互作用，生成基态的敏化剂和高活性的单态氧（1O2），单态氧导致细胞氧化和坏死。通常在一种已知的光动力反应体系内，Ⅰ型反应和Ⅱ型反应两种机制可以竟争地存在，究竟哪种机制有利还要取决于现存的基态氧浓度及合适的目标分子。

二光动力治疗肿瘤的原理

光敏物质对肿瘤组织和正常组织亲和力存在差异。光敏剂静脉注射后的人体分布模式类似于低密度脂蛋白受体在不同器官的分布，数量最多的是肝脏，继之是肾上腺，膀胱，胰腺，肾，脾，胃，骨，肺，心，肌肉和脑。光敏剂的荧光值在静脉注射后3小时达高峰，正常组织随后迅速排泄光敏剂，而肿瘤组织则潴留光敏剂达48-72小时以上。如果此时以特定波长的激光照射肿瘤组织，便会产生光化学作用，不饱和脂肪酸可被氧化,膜蛋白发生交连而导致细胞膜通透性增加，氨基酸、核苷、糖转运受到损伤，线粒体受到破坏。肿瘤组织中的微血管出现弥漫性损伤,造成肿瘤血液循环受阻，从而受损的微血管不能供给肿瘤必要的营养,肿瘤生长被抑制而导致死亡。肿瘤周围正常组织由于光敏剂已被排出而细胞毒作用较少见，因此光动力治疗对肿瘤细胞具有高选择性杀灭作用。临床研究还发现代谢旺盛的肿瘤细胞，微小血管的内皮细胞及炎症细胞对光动力治疗尤其敏感，这可能和活跃细胞在有丝分裂过程中更易受到光化学反应的破坏。

三光敏剂

理想光敏剂的组分应为单纯化合物，光谱的吸收峰应在650～800 nm之间，肿瘤选择性摄入高，单态氧产量高，而对其它正常组织的毒副作用尽可能的最小。最早使用的光敏剂是血卟啉衍生物（Hematoporphyrin

Derivative，HpD），商品名PhotofrinⅠ，和双血卟啉醚（Dihematopor Phyrin Ether，DHE），商品名PhotofrinⅡ。但在临床治疗过程中，发现它们存在很多不足之处：作用光谱不理想，对红光吸收较弱，单态氧产量较少，药物在体内代谢速度慢，滞留时间长，皮肤光毒副作用大等。现如今，诸如苯并卟啉、二氢卟吩类等一大批光敏剂相继研制成功，其中有一些已进入临床试用，与PhotofrinⅠ和PhotofrinⅡ相比，它们表现出更好的发展前景。新一代光敏剂的光谱特性是进行PDT实验研究和临床应用的理论基础，也是选择PDT激光光源的理论依据。新一代光敏剂的吸收峰在长波红光区内（650～800 nm），以使光能穿透至肿瘤的深层部位。不仅如此，与PhotofrinⅠ和PhotofrinⅡ相比，新一代光敏剂在长波区内呈现出较强的吸收，其吸收系数均在104数量级以上。这样不仅尽可能的减少了光敏剂的用量，而且充分利用了光能。

四光动力设备

PDT技术应用的光源大致可分为普通光源和激光光源两类。普通光源为非相干光源，包括太阳光、白炽灯、卤素灯等，再加上特定的滤光玻璃片及冷却系统。这类光源由于是非相干光，所以方向性差、单色性差、强度低，且与光纤耦合有一定难度，所以仅限于体表使用，不能借助内窥镜进入腔内器官。而激光光源具有单色性好，方向性强，能量高和通过光纤耦合传输可进入体内等优点，被广泛应用于PDT治疗中。在光动力作用中，光敏剂能否被激发依赖于激发光的波长。若使PDT取得最佳的治疗效果，最好采用激发光波长在光敏剂吸收峰附近的光源。然而，由于常规激光器存在着体积庞大、设备复杂、价格高，使用范围限制性大等不利因素，因而在某种程度上影响了PDT技术的疗效及推广。随着半导体激光仪的发展，英国DIOMED公司率先制造了全球第一台PDT半导体激光治疗仪（630 nm），功率可达2W。获得美国FDA、德国GSZ批准，在全球几十个国家得到广泛应用。近日，德国的Bioletic公司针对目前研究较集中的几种新型光敏剂，相继推出了与其吸收波长相匹配的半导体激光治疗仪，以配合临床研究使用，可以很好的发挥新一代光敏剂PDT的临床效果。在国内，南开大学现代光学研究所于2000年初研制的670 nm半导体激光治疗仪，已用于国内开发的新一代光敏剂－CPD的基础研究和临床研究中。随着国内外半导体激光治疗仪的相继问世，标志着PDT光源的开发呈现出新的局面。

光动力治疗的方法

经支气管镜光动力治疗方法：通常在局麻下进行，借助支气管镜进行。

步骤：

1、行常规支气管镜检查，了解肿瘤位置，形态及病变程度。

2、根据病人体重计算光敏剂的量，Photofrin 2-5mg/Kg加入5%葡萄糖液50ml静脉注射，无需皮试。

3、48-72小时后，将激光光导纤维通过纤维支气管镜定位到肿瘤部位，关掉支气管镜光源，启动激光发生器，以630nm激光照射瘤体，随即发生光敏效应。根据肿瘤的不同位置，形态，选择不同结构的光导纤维进行治疗。用于肺癌最易得到和最常见的光纤是柱状弥散光纤，典型的长度是1.0-2.5cm，通常的功率是400mW/cm，传输的总能量是200-300J/cm。原位癌通常的能量是200J/cm。晚期肿瘤则需300J/cm。照射时间500-750s。应当注意的是，这是一种非致热性激光，它没有组织的灼伤和结缔组织的直接损伤，与传统的Nd:YAG激光不同。

4、治疗后的几日内连续使用纤维支气管镜观察治疗后病灶情况，必要时重复照射，对于坏死物则及时清除。

5、光动力治疗期间，患者避免接触太阳光线4-6周。

光动力治疗的适应证和禁忌证

适应证：1、气管支气管粘膜中重度不典型增生及原位癌。2、晚期肺癌的姑息治疗。3、手术及放化疗后残留或复发的小肿瘤。4、手术前的辅助治疗。5、胸膜间皮瘤的辅助治疗。

禁忌证：1、光敏剂过敏。2、光导纤维无法到达的肿瘤部位。3、心缘大血管周围的肿瘤。

临床应用及评价

光动力治疗与其他治疗手段一样具有自身的优缺点，它和其他治疗手段互为补充，相互弥补不足。PDT在处理早期气管支气管内膜癌和晚期气道内肿瘤最为有效。早期气管支气管内膜癌，病变表浅，范围较小，病理以鳞癌居多，淋巴结转移较少，PDT治疗效果好，有时可达痊愈。此外，对于COPD合并的支气管内膜癌，患者往往肺功能差，常规手术及放疗使肺功能进一步恶化，患者大多不能耐受治疗。而PDT高选择性杀死肿瘤细胞，对正常组织细胞几乎无影响，因此是最佳选择。对于晚期气道内肿瘤引起的呼吸困难，PDT可以有效的进行处理，但较为重要的是它需要结合其他治疗方法，如支架，Nd:YAG激光和冷冻疗法。研究发现在以下几种情况下PDT疗效优于Nd:YAG激光：1、亚段支气管肿瘤，2、黏膜下播散病灶，3、高癌负荷合并出血的肿瘤，4、膨胀支架内肿瘤的再处理。

另外，PDT对肿瘤的放疗，化疗具有辅助作用。研究显示PDT与目前任何一种化疗药物没有增加并发症。对于放化疗导致的全血细胞减少，如有肿瘤阻塞，则激光介入治疗风险极大，而PDT治疗相对安全。因此晚期肿瘤时，PDT局部治疗和放化疗全身治疗同时进行对患者来讲风险较低，是比较理想的选择。

总结

光动力治疗是利用光敏物质与肿瘤组织亲和力强，潴留时间长的特性，应用特定波长的光照射该组织，继而发生一系列光化学反应而杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。较之传统的手术及放、化疗，PDT具四大特点:1、组织特异性高；2、毒性低，无免疫抑制；3、冷光化学反应，不影响其他治疗，可与手术、放、化疗结合使用；4、治疗时间短，可反复多次施行。作为一种微创疗法,早期肺癌患者通过PDT可获得根治,即使是不能手术的进展期患者也能有效改善症状、提高生活质量。相信随着研究方法的日渐成熟完善、高效低毒新型光敏剂的问世、光引导方法及引导效率的提高,PDT的适应证将不断扩大,在肺癌治疗中的作用被越来越多的人认可。