妊娠与甲状腺疾病

医生，我怀孕时甲功有问题，是不是影响娃娃生长发育呀？医生，我怀孕时促甲状腺激素（TSH）超过2.5了，是不是娃娃就会变傻呀？医生，我甲功抗体高是不是容易流产呀？医生，怀孕期间还能吃药啊？肯定有副作用对娃娃不好嘛？！医生，我好不容易怀上，发现甲状腺结节高度怀疑是癌怎么办？门诊经常会遇到病人这方面的疑虑，会反反复复被追问。

2017年初新英格兰医学杂志发表了左旋甲状腺素片（L-T4）治疗妊娠期亚临床甲减（SCH）和低甲状腺素血症（低 T4 血症）对后代智力影响的研究结果。该研究是在美国碘充足地区完成的多中心平行随机安慰剂对照研究。研究筛查妊娠 8 周-20 周的妇女，最后纳入 677 例亚临床甲减和 526 例低 T4 血症的妊娠妇女，随机分为 L-T4 治疗组和安慰剂对照组，每月监测甲功，调整 L-T4 或安慰剂剂量，直至 TSH 和 FT4 达标。后代每年进行发育评估和行为测定共 5 年，主要终点是后代在 5 岁时的智力评分。研究结果显示妊娠期无论是亚临床甲减还是低 T4 血症，L-T4 干预治疗组和安慰剂相比，在后代神经智力发育或妊娠并发症或不良事件的发生率方面两组都没有明显的区别。进而得出结论：妊娠 8-20 周筛查并开始 L-T4 治疗亚临床甲减和低 T4 血症并未给后代在 5 岁时的智力带来益处。

这篇文章一出就引发了激烈的争议，大家认为根据上述研究得出否定的结论还为时过早。原因如下：

?妊娠妇女随机分组并给予 L-T4 治疗的平均时间在亚临床甲减组是 16.7 周，低 T4 血症组是 17.8 周，而经过药物调整，达到目标值的时间是 24 周内。所以，是否由于起始 L-T4 治疗时间延后，错过了脑快速发育期，导致阴性结果?

?另外研究也提到妊娠<17 周和≥17 周起始 L-T4 治疗的妇女，后代智力也没有差别，但是，文章没有提供 L-T4 治疗组和安慰剂组在治疗之后 TSH 和 FT4 的水平，是否虽经治疗但是两组在甲状腺功能上仍然没有差别，以致后代的智力水平相似？

总体来说，目前大多数研究还是表明伴有亚临床甲减和低 T4 血症的妊娠妇女能够导致妊娠不良结局例如流产、早产等发生风险增加，也有研究显示能够导致后代智力下降、神经运动、语言阅读能力等下降。也有大量病例的研究数据发现相较于甲状腺功能正常的孕妇，SCH 孕妇发生流产（2.01 倍）、胎盘早剥（2.14 倍）、胎膜早破（1.43 倍）、新生儿死亡（2.58 倍）的风险均有不同程度的提高，这意味着妊娠合并 SCH 与多种孕产妇及新生儿不良结局有关，妊娠期亚临床甲减和低 T4 血症是能够给母胎带来不同程度危害的，所以需要高度重视。

下面就来谈谈大家最关心的问题：

一般来说我们所说的甲状腺功能五项指的是：促甲状腺激素（TSH），总三碘甲状腺原氮酸（TT3），游离三碘甲状腺原氮酸（FT3），总甲状腺素（TT4），游离甲状腺素（FT4）。妊娠时甲状腺结合球蛋白（TBG）浓度增加、白蛋白浓度减少等因素会影响FT4测定的准确性。妊娠早期由于人绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用，FT4水平升高，通常升高基础值的10%~ 15%，到妊娠中期，FT4水平逐渐下降，妊娠晚期较基础值降低15%左右。FT4下降的原因包括：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4浓度升高；胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加；铁缺乏；体重增加等。

由于FT4数值的准确性受到妊娠期的影响，所以孕期的甲功参考标准应该使用检测方法特异和妊娠三期特异的参考范围，测定TT4水平（使用妊娠期特异的参考范围）可代替FT4，是估计妊娠晚期激素浓度的高度可信的方法。

下面表格表明不同国家、不同地区、不同医院、不同研究或指南中对妊娠期亚临床甲减的诊断标准千差万别。见图一。

1、有关于妊娠期特异的甲状腺功能检测

妊娠期TSH和FT4应采用试剂特异和妊娠特异的参考值。不同的试剂盒得到的参考范围有所不同。 见图二。

我们四川大学华西医院采用的就是第三种Roche试剂进行的检测。可以看出妊娠特异参

考值的TSH远远超过2.5mIU/L，所以就不要纠结孕期的TSH是否低于2.5 mIU/L。TSH超过2.5 mIU/L太正常不过了，当然只要是在正常的范围内是不会影响胎儿的生长发育的。

2、对于备孕或刚怀孕的女性，应进行临床评估，若出现下列任何一项危险因素，则推荐进行血清TSH水平的检测

（1）甲减/甲亢史，或目前有甲状腺功能不全的症状

（2）已知甲状腺抗体阳性或存在甲状腺肿

（3）头颈部放射治疗史或甲状腺手术史

（4）年龄大于30岁

（5）1型糖尿病或其他自身免疫性疾病

（6）流产、早产或不孕史

（7）多次怀孕（≥2）

（8）自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺功能不全的家族史

（9）病态肥胖（BMI≥40kg/m2）

（10）服用胺碘酮或锂盐，或者近期进行了含碘显影剂的检查

（11）居住在中度或者重度碘缺乏的地区

3、是否需要单独补碘？

单次尿碘或24小时尿碘浓度不能有效反应个体的碘营养状态。孕期及哺乳期女性都推荐每天摄入250ug的碘，妊娠期避免摄入超过500ug/d的碘，可能出现胎儿甲状腺功能障碍。计划怀孕或妊娠期的女性，除正常饮食还应额外口服150ug的补充剂（碘化钾为宜）。正在治疗甲亢或服用L-T4的孕妇是不需要额外补碘的。

4、甲状腺相关抗体高就流产了？

甲状腺相关抗体升高了就会流产？没有这种说法！如果甲功正常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性的孕妇确认怀孕就应测量TSH，孕期每4周监测一次甲功。TPOAb阳性，甲功正常但有流产史的女性可考虑使用L-T4（25-50ug），但如果没有不良妊娠史，甲功正常，抗体阳性的孕妇，只需要定期监测甲功即可。TPOAb阳性的女性妊娠期不推荐用硒补充剂的。

5、明确诊断妊娠期甲减，就该用药！

对明确诊断临床甲减的孕妇需进行正规治疗（首选L-T4，其他制剂不推荐）。备孕的且已经在口服L-T4的甲减女性，TSH目标值是参考范围下限和2.5mU/L之间。在此反复强调一下，左旋甲状腺素片（L-T4）虽然是药物，但绝对不是传统观念中所谓的那种会致畸会影响胎儿的危险药物。孕期只要在专科医生的指导下把药量吃得合适，甲功控制理想，则该药是不会对胎儿生长发育包括大脑发育造成影响，也对整个妊娠过程和妊娠结局没有副作用。本人在孕期也吃了这药，出生的宝宝很健康哈。相反，该吃这药而不吃的情况下才会对胎儿造成影响。

6、妊娠期单纯性低甲状腺素血症用药与否？

妊娠期比较容易出现低T4血症，一般从孕3月左右开始出现，是一个正常的变化过程。妊娠期是不推荐对单纯性低甲状腺素血症进行常规治疗。

7、妊娠期亚临床甲减（仅TSH高，其他正常）是否该用药？

TPOAb阳性，TSH大于妊娠期特异参考范围上限或TPOAb阴性，TSH>10.0mU/L则推荐使用L-T4。TPOAb阳性，TSH小于妊娠期特异参考范围上限但>2.5mU/L，TPOAb阴性，TSH大于妊娠期特异参考范围上限但<10.0mU/L可考虑使用L-T4。TPOAb阴性，TSH正常（妊娠期特异参考范围内或<4.0mU/L）不推荐使用L-T4。

8、产后L-T4如何调整？

分娩后L-T4减至孕前剂量，产后6周需要再进行甲功检测。妊娠期才开始服用L-T4的孕妇，若剂量≤50ug/d，产后可能不需要再服用，建议产后停用，直到产后6周内测定血清TSH。甲减已得到治疗的孕妇除了监测孕妇甲功外，不推荐做孕妇或胎儿相关的其他检查。

9、妊娠期甲亢了娃娃是不是就不能要了？

甲亢女性患者建议备孕前通过碘131（131I）、手术或抗甲亢的药物治疗达到甲功正常的稳定状态方可开始怀孕。妊娠早期出现甲亢，大多数是因为HCG升高一过性甲状腺毒症或妊娠剧吐造成的，主要采用对症治疗，不推荐使用抗甲亢药物，一般慢慢就会自行好转，也不会对胎儿造成影响。妊娠期不可避免的必须使用甲亢药应为甲巯咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU）的最低有效剂量。难治性的或对药物过敏的甲亢孕妇可在妊娠中期手术治疗甲亢。妊娠期TSH小于参考范围，还是应测定FT4或TT4浓度，测定TRAb和TT3，有助于确认甲状腺毒症的病因。所以我们还是建议到正规医院门诊就诊，根据专科医生的综合评估给出建议，进行规范治疗。

10、妊娠期发现甲状腺结节考虑恶性就必须终止妊娠先处理结节？

孕期发现甲状腺结节的病人越来越多，大多数都是良性的，观察即可。但也有少部分是高度怀疑恶性结节，很多病人就会问：好不容易怀上了，却发现癌了，是先生娃娃还是先处理癌？先生娃娃又怕肿瘤进展，先处理肿瘤又怕以后年龄大了更不容易怀孕了。所以导致这部分病人特别焦虑。

一般来说超声检查考虑良性或细胞学证实是良性的结节建议观察，孕期不建议特殊监测。细胞学已诊断为甲状腺微小乳头状癌（PTMC）但因为个人因素未能手术者则建议积极监测，妊娠早中晚三期都应进行超声检查动态监测甲状腺结节的变化，必要时妊娠中期可进行手术治疗。TSH水平正常的孕妇，新发现可疑甲状腺结节推荐进行结节穿刺活检（FNA）,FNA的时机取决于癌症风险评估和患者意愿。当孕期孕妇TSH水平很低，持续超过妊娠16周，对新发现的可疑甲状腺结节穿刺活检则建议推迟到产后；FNA结果不能确诊，未发现恶性淋巴结或不存在其他转移性疾病迹象，妊娠期不需要手术；虽不能确诊但怀疑有临床侵袭行为的患者妊娠中期可以考虑手术。对于新诊断的甲状腺髓样癌（MTC）或甲状腺未分化癌（ATC），妊娠带来的影响还未知，治疗延迟可能会产生不利结局，故强烈建议先手术治疗。

已有分化型甲状腺癌手术治疗史的女性，如果孕前Tg水平检测不到，则妊娠期不需要进行超声和Tg的监测。有分化型甲状腺癌治疗史的女性，若治疗效果不佳或已知存在活动复发性或残留疾病，应在妊娠期进行超声和Tg的监测。合并甲癌孕妇，TSH抑制治疗目标值与孕前一样，4周检测一次甲功。接受碘131（131I）治疗的妇女在131I后至少6个月方可妊娠。

11、甲状腺疾病对哺乳的影响

甲减对女性哺乳造成不利的影响，在无其他特定原因造成乳汁缺乏的情况下推荐检测母亲的TSH水平，亚临床或临床甲减的哺乳期女性如果想要母乳喂养，推荐接受L-T4治疗。哺乳期甲亢女性使用MMI（最高剂量20mg/d）和PTU（最高剂量450mg/d），少量的PTU和MMI可进入乳汁，故推荐使用最低有效剂量的MMI或PTU。

12、甲状腺疾病与不孕和辅助生殖的影响

所有来诊治不孕的女性都推荐进行TSH检测，但不代表用了药就会使怀孕概率增加。亚临床甲减、自身抗体阴性的女性，没有证据表明加用L-T4治疗可以改善其生育力，但一旦怀孕可以考虑使用L-T4来预防甲减进展。低剂量（25-50ug/d）的风险最低。甲功正常，自身抗体阳性的女性，同样也没有证据表明用了L-T4可改善其生育能力。

接受辅助生殖技术后，TPOAb阳性，甲功正常者，没有证据表明L-T4可提高怀孕成功率，或许可以考虑使用（25-50ug/d初始剂量）。进行试管受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）的亚临床甲减女性应使用L-T4，治疗目标TSH<2.5mU/L。