三联疗法治疗急性早幼粒性白血病临床观察

急性早幼粒性白血病(acute promylocytic leukemia ALP)是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5~15%。APL明显存在某种染色体异常基因转化——15和17号染色体的移位，
这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。
APL初诊时脾脏肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10——30%的ALP患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自全反式维甲酸和亚砷酸用于ALP的诱导缓解治疗取得成功，但诱导缓解时间较长。近年来，我们用“小三联”：维甲酸、亚砷酸、小剂量化疗，同步治疗13例APL，使APL的诱导缓解时间缩短，达完全缓解时间明显提前，细胞分化凋亡明显加快，同时也减少了DIC等多种合并症的的发生。
临床资料：
一、病例：13例APL均为在我科治疗的初诊病人。男8例，女5例。年龄3—39岁，平均年龄23岁。所有病例均符合1987全国白血病化疗治讨论会诊断标准。
二、治疗方法：维甲酸：50mg/m2/d-，三次口服，持续诱结束。亚砷酸：0.15mg/kg/d-，静脉点滴每天一共15天。HAC三联化疗：高三尖：1mg/ d-脉点静滴每天1—7天。阿糖胞苷：150mg/ d-，静脉点滴每天1—7天。环磷酰胺：600mg/ d- ，1、3、5天 脉点静滴 。15天为一疗程，一疗程后复骨髓完全者开始强化治疗。然后再进行序贯疗法，亚砷酸，维甲酸，小化疗交替应用，第一年“小三联”每间隔一个月治疗一次，第二年每间隔两个月治疗一次，第三年每间隔三个月治疗一次。
13例APL全部用亚砷酸、维甲酸、小剂量化疗同步治疗。观察结果如下：
13天：DIC解除，各项凝血指标正常。
7天：白细胞总数开始下降，隔日降20×109/L。
14天：平均白细胞降至2.5×109/L。
９天：骨髓中早幼粒细胞中粗大嗜天青颗粒开始减少，细胞核分裂、有裂隙、单核样变----分化加速。
13天：血象缓解。
平均15天骨髓缓解。早者13天缓解。
讨论：
急性早幼粒性白血病（acute promylocytic leukemia APL）是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5％～15％。APL明显存在某种染色体异常基因转化---有15与17号染色体的移位，这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。APL初诊时脏器肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10％--30％的APL患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自从全反式维甲酸和亚申酸用于APL的诱导缓解治疗
取得成功，但诱导缓解时间较长
三联疗法治疗APL尤于单一维甲酸诱导分化。资料表明初发M3使用ATRA可使70 ～90%患者得到缓解，且平均时间在30天以上，但仍有有20～30%会复发，有研究表明，当复发时患者重新使用ATRA和化学疗法时难以获得缓解。有资料说明，单一使用亚砷酸缓解时间长＞30天。而且亚申酸具有肾毒性、肝毒性、气短、发热、肌肉疼痛等副作用。减少亚砷酸使用时间无疑是减轻以上副作用。更尤于单一化疗，未发生DIC，其机理被认为三者不同机制作用于病态细胞，从而加速它们分化调亡，在治疗观察统计中巨核细胞不减少，血小板恢复讯速。红系随之增生，早幼粒细胞胞浆中粗大嗜天青颗粒9天完全消失，细胞等分裂解，形成肥胖的2叶核～5叶核细胞，肥胖的分叶核粒细胞逐渐减少，正常干细胞分化的粒细胞取而代之。13例APL中无一例出现严重感染。分析：裂解凋亡中的M3肥胖分叶核粒细胞，胞浆中非特异性颗粒减少，它的趋向性、吞噬性、杀灭性、等抗炎功能可能不全，但未完全丧失，有待继续观察探讨。
三联疗法作用机理：维甲酸作用机理主要有三条途径，①诱导分化，可使幼稚的白血病细胞在形态上和部分功方面向成熟粒细胞分化，进而死亡，最终出现正常造血而达到缓解。②诱导程序化死亡：程序化死亡又称凋亡，是细胞非病性死亡的一种方式。主要表现为核染色质凝集、核碎裂、胞浆空泡变性和出现调亡小体，且有核内切酶的特异性增高。③抑制白血病细胞生长、体外研究显示表明，维甲酸
可抑制HC-L60细胞生长。应用维甲酸达到CR的APL患者，骨髓Cfu-L集落数下降，曾受抑制的Cfu-GM集落数明显回升，细胞周期动力学研究发现RA可抑制DNA合成，使其生长停滞于GO/G1期细胞增多。G1期和G2/M期细胞数下降，细胞合成蛋白质的能力下降。
亚砷酸主要作用机理被称为凋亡的过程诱导，瘤细胞消亡使DNA破坏并改变细胞传导化，降低PML-RARα融合，导致白血病细胞分化和凋亡；对造血微环境的作用，体外和动物试验表明，通过下调粘附分子，选择性阻短肿瘤细胞供血血管，非PML-RARα依赖性抗白血病作用。体外试验出现活性氧物质，体外试验出现线立体损伤，刺激肿瘤细胞供血血管内皮细胞凋亡。巩固治疗可提示遗传学缓解，治疗机理独特，不出现化疗后引起的副作用。
加用小剂量的化疗，使APL的诱导缓解时间明显提前。细胞分化凋亡明显加快。减轻和减少由单一，维甲酸和亚砷酸治疗造成的毒副作用，使患者痛苦时间缩短，在临床上获的较好的成功率。也是古老砷剂与现代医学结合治疗白血病新途径。
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