天疱疮

天疱疮是由于表皮棘层细胞间抗体沉积引起棘层细胞松解、表皮内水疱形成为特征的自身免疫性皮肤粘膜大疱病。 ★ 1943年,Civatte发现的表皮棘层细胞松解，仍是本病的重要组织病理改变
★ 1953年，Lever发现水疱有原发于表皮下不伴棘层细胞松解和水疱原发于表皮内伴棘层细胞松解两种不同表现，认为前者为类天疱疮，后者为真正天疱疮
★ 1965年，Beutner以免疫荧光法检查，发现天疱疮病人损害的表皮细胞间和血清中均存在天疱疮抗体，于是认为本病是免疫性疾病
★ 自皮质激素应用于本病的治疗以来，其预后已有很大改善
二、 分类
主要按临床表现和组织病理改变，将天疱疮分为四型两类：
① 寻常型 增殖型天疱疮水疱的原发部位与寻常型天疱疮-样在棘层
② 增殖型胞下部，前者抵抗力较强，损害比较局限，而可能是寻常型 天疱疮的变型。
③ 红斑型 红斑型天疱疮与叶落型天疱疮的水疱均原发于表皮浅层，
④ 落叶型 者损害比较局限，患者的抵抗力较强。Brazilian 天疱疮是落叶型天疱疮的特殊类型。
所以，天疱疮实际上是寻常型和落叶型两大类。此外，根据临床特点又有新的亚型提出，包括疱疹样天疱疮、副肿瘤性天疱疮、IgA型天疱疮等。
三、病因及发病机制
病因不明，其发病机制也不完全清楚，但目前较多的证据说明它是一种自身免疫性疾病：
★ 皮损棘细胞间有免疫球蛋白沉积，即天疱疮抗体存在；
★ 血清中存在天疱疮抗体，滴度与临床活动性平行；
★ 血液透析除去天疱疮抗体可获短期临床上缓解；
★ 寻常型天疱疮母亲所生的婴儿有天疱疮皮损，几周后可缓解，说明天疱疮抗体可通过胎盘转移；
★ 高滴度天疱疮抗体多次反复注射兔的皮内，可产生棘细胞松解；
★ 天疱疮抗体加入组织培养表皮皮片中，可产生棘细胞松解，其程度与抗体滴度相一致；
★ 使用免疫抑制剂治疗有明显疗效。
实验证明，蛋白酶在引起棘细胞松解方面起重要作用。天疱疮抗体加入组织培养表皮皮片中，同时加入蛋白酶抑制剂，就不发生棘突松解现象。这一结果说明天疱疮抗体结合于棘细胞，使后者分泌蛋白酶，改变细胞间质间的粘合作用，形成棘突细胞松解，但未见细胞毒性作用于棘细胞。Hashimoto发现天疱疮抗体结合到棘细胞上可促使后者产生大量的纤维蛋白溶酶原激活因子(plasminogen activator，PA)，将纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶解酶，导致棘细胞松解。用热处理的天疱疮患者血清，补体己灭活，进行上述实验，仍能引起棘细胞松解，说明疱的形成不-定需要补体的活化。但补体在发病过程中的作用也不能完全被否定：
★ 皮损处有补体成分存在于棘细胞间；
★ 疱液中补体成分的活性下降；
★ 应用体外白细胞粘附技术发现，天疱疮患者血清与正常人表皮共同培养可见白细胞移动和粘附现象，这一过程需补体参与，至少在某些情况下，补体可以加重由天疱疮抗体所引起的病理改变。
目前，细胞因子在天疱疮发病机制中的重要性也受到广泛的重视，在没有皮损的正常皮肤，可以见到棘细胞间有天疱疮抗体的存在，但不形成红斑、水疱。研究发现在皮损局部IL-1、TNF-αmRNA表达增高，且出现IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子，外周血发现IL-2和SIL-2R水平升高，并与皮损面积呈正比，说明除自身抗体外，细胞因子也参与本病的发病。
寻常型与落叶型天疱疮抗原不同：
★ 寻常型天疱疮抗原分子量为210000，由130000(抗原结合位点)和85000的plakoglobin两个亚单位构成，是膜上的糖蛋白，又称desmoglein3(Dsg3)，属于钙依赖的细胞粘附分子超家族成员之一，位于桥粒的跨膜蛋白。
★ 落叶型天疱疮抗原分子量是260000，为160000(抗原结合位点)和85000的plakoglobin多肽复合物，分子量160000是桥粒上的质粒核蛋白，称之desmoglein-1。因此，天疱疮的发病机制是非常复杂的。
四、 临床表现
本病少见，年发病率为0.5～3.2/10万。
（一）寻常型天疱疮
是天疱疮中最常见而又较严重的一个类型。两性均多发生于中年人，儿童罕见。一般是在无前驱症状情况下发病。约60％患者于皮肤损害之前数月出现口腔粘膜糜烂，这种糜烂面不但较难愈合，并能向周围扩展，在病程中尚可累及咽、喉、食管、外阴和肛门等处，发生腹泻者可能是肠粘膜受损表现。所以对有口腔粘膜糜烂而又长期不愈病例，应警惕有否发生天疱疮的可能。另外，少数患者早期损害只限于某一部位，呈感染性湿疹样皮炎表现，但有疼痛而不一定瘙痒、易出血和较难愈合，损害边缘表皮不仅容易剥离并向外扩展形成大片糜烂面，可与其他疾病鉴别。本病典型表现是在正常皮肤上出现大小不一的浆液性水疱和大疱。由于水疱原发于棘层细胞内，并伴棘层细胞松解，故疱壁菲薄、松弛易破是其特征。若初发为紧张性水疱，也因表皮细胞不断向上生长推移而使疱壁松弛。由于存在棘层细胞松解，若在疱顶施加压力，即可见疱液向周围表皮内渗透；牵拉破疱之残壁，引起周围表皮进一步剥脱；更为重要的是皮损周围外观正常皮肤也一擦即破，此即所谓Nikolsky征，是有诊断价值的体征。病情活动时这种现象更加明显。大疱破裂后遗留大片表皮剥脱面，渗液较多，这种剥脱面愈合缓慢，表面有污秽色或带油腻状粘着性痂，在愈合过程中或有部分损害表面呈疣状增生现象，损害消退后多有色素沉着。全身各处均可发病，而头面、胸、背、腋、股及骨突出处和受压与摩擦部位更为常见而严重。损害多持续发展，但偶有自行缓解倾向。由于大片表皮剥脱，导致组织液丧失，若是口腔粘膜损害严重，则妨碍进食，久之，则营养不良，抵抗力降低，发生细菌感染，加重病情。有不同程度瘙痒和表皮剥脱处疼痛。一般不发热，白细胞计数不升高。
（二）增殖型天疱疮
本病少见。临床上分为轻型(Hallopeau)和重型(Neumann)。早期损害类似寻常型天疱疮，也有口腔粘膜损害，可能是寻常型天疱疮发展阶段的一个表现，也有开始为增殖型天疱疮而后发展成寻常型天疱疮的病例。该型患者抵抗较强，病程更为缓慢，预后较好。损害主要限于腋、股、臀沟、乳房下、脐、生殖器和肛周等处。
1．轻型 原发损害为小脓疱而不是水疱。其表皮剥脱面不是愈合而是组织增生。由于增生及其边缘新发生的损害相互融合以至形成更大的不规则形乳头瘤样新生物。这种类型疾病并不多见，病情较轻，经过缓慢，预后较好。由于其原发损害为脓疱或继发葡萄球菌感染，于是有认为系增殖性脓皮病，但由于存在棘层细胞松解和直接免疫荧光检查发现IgG及C3沉积于棘层细胞间，所以这种病例实际上是增殖型天疱疮而不是原发性脓皮病。
2．重型 与寻常型天疱疮一样，原发损害为水疱或在红斑基底上发生水疱。水疱破裂后有较多浆液脓性分泌物。水疱的表皮剥脱面在愈合过程中不是形成正常皮肤而是表皮细胞呈疣状增生，在其边缘新发生损害亦呈类似现象。由于这些增生损害相互融合形成更大的不规则形乳头瘤样新生物，其表面常散在少许小脓疱或较多的脓性分泌物及结痂。
（三）落叶型天疱疮
多发生于中年男性。早期损害常限于头皮、面和躯干上部，而后迅速或缓慢地发展至身体的大部分或全身。因为病变原发于棘层细胞上部，所以疱壁非常菲薄而脆弱，甚至有时难以形成水疱，即使形成亦较小并松弛易破。表皮剥脱面渗液不多，其脱屑层层粘连成疏松厚痂。在进行期可以完全无水疱，脱屑更多以至类似剥脱性皮炎，但以有无棘层细胞松解可资区别；若痂下聚集较多渗出物则产生令人难忍恶臭，亦与剥脱性皮炎不同。通常无口腔粘膜损害，预后较寻常型天疱疮为佳。日光暴晒可使损害加重，有时能自己缓解。
[附]巴西(Brazilian)天疱疮 系一种特殊类型天疱疮。流行于南美的某些地区，如Sao Paulo。各年龄层均可发病，而儿童和青年尤多。其临床表现、组织病理和免疫学检查都与落叶型天疱疮相似，血清中抗体滴度比非流行天疱疮更高，对抗疟药治疗有一定效果。因在某些地区呈小流行性发病，其发病可能与某些节肢动物叮咬有关。
（四）红斑型天疱疮
损害主要发生于头皮、面颊和躯干上部或上肢，一般不累及口腔粘膜和下肢。有时可发展成落叶型天疱疮。典型表现是：面部损害是呈蝶形分布的鳞屑性红斑，类似红斑狼疮，但损害消退后无皮肤萎缩现象。头皮、胸背上部发生散在红斑，其上发生疱壁松弛的水疱，若为鳞屑或结痂，则似脂溢性皮炎。其他部位亦为散在的局限性红斑，在红斑或其边缘上发生松弛性水疱，壁薄而松弛易破。棘层细胞松解现象阳性。愈后遗留色素沉着斑或是表皮呈轻度疣状增生现象。自觉症状较轻。
关于本病属性问题的意见主要有：属于天疱疮，因在病变中发现棘层细胞松解性水疱，直接免疫荧光检查发现棘层细胞间IgG沉积，临床上一般无口腔粘膜损害，有些病例能发展成落叶型天疱疮，因此认为属于天疱疮，并且是落叶型天疱疮的早期表现或是其轻型；属于红斑狼疮，由于面颊部损害类似红斑狼疮，直接免疫荧光检查可在表皮真皮交界处发现IgG和补体沉积，或者抗核抗体及红斑狼疮细胞阳性，更有并发甲状腺炎及类风湿性关节炎等免疫性疾病，于是认为与红斑狼疮有关，但在皮肤损害的组织病变和尸体解剖材料中均未能发现红斑狼疮证据。值得注意的是在直接免疫荧光检查中发现既有红斑狼疮特征的表皮真皮交界处IgG和补体沉积， 又有天疱疮特征的棘层细胞间抗体沉积，似有两病同时存在的可能。有报道在48例红斑性天疱疮患者的暴露部位取损害皮肤检查，其狼疮带阳性率为81.0％，而非暴露部位皮肤标本中，狼疮带阳性率为23.0％。以上事实只能说明红斑性天疱疮患者存在红斑狼疮的免疫学特征，而不是同时存在红斑狼疮疾病。
天疱疮患者可伴发甲状腺炎、重症肌无力及红斑狼疮等免疫性疾病。这可能不仅是临床上的并发症，而是有免疫紊乱的重叠。
五、免疫学检查
（一）直接免疫荧光检查
各型天疱疮患者之水疱周围和病变部位皮肤的棘层细胞间总是有IgG沉积，而IgM和IgA阳性者只为25％。补体成分中C3总是阳性。其他成分有C1q和C4，显示补体活化主要是通过经典途径。免疫球蛋白和补体沉积位置与病变原发部位相一致。在只有口腔粘膜损害、血清抗体尚为阴性而又不能作活体组织检查的病例，取损害粘膜涂片，进行直接免疫荧光检查，若为阳性，有助于本病诊断。
红斑型天疱疮，直接免疫荧光检查除棘细胞间IgG和C3沉积外，大部分曝光皮损处同时可见基底膜处IgG或C3沉积。
（二） 清学检查
80％～90％患者血清中存在抗表皮细胞间物质抗体，主要是IgG，有时是IgM和IgA。抗体滴度与疾病程度和病情活动有关。即损害广泛而病情活动的患者，抗体滴度均较高，临床症状缓解或已治愈病例，抗体滴度降低或呈阴性。当抗体滴度再度升高或再出现时，预示损害复发。所以抗体滴度检查不仅可以指导治疗，并可判断预后。另外，尚不能为临床和组织病理证明为天疱疮患者，若能在血清中发现这种抗体，就可能是一种潜伏性天疱疮患者。由于抗体的这些特性，故称为天疱疮抗体。有时在早期患者，血清抗体检查阴性时，需经多次检查才可能有阳性结果。
另外，应用间接免疫荧光测定天疱疮抗体阳性率与所用的底物有关，猴食管粘膜对寻常型天疱疮测定较宜，而豚鼠食管粘膜对落叶型天疱疮测定抗体较好。
中毒性表皮坏死、青霉素反应引起的麻疹样皮炎、发癣菌感染，甚至类天疱疮患者血清中也能发现一种能与表皮细胞间物质结合的抗体，但不能引起天疱疮皮肤损害。烧伤患者通常也能于2周左右在血清中发现这种抗体。其滴度均较低，消失也较快。这种情况的产生，可能与表皮细胞间不同抗原决定簇有关，即与特异性细胞间物质抗原决定簇反应，产生抗体，与其他种细胞间物质抗原决定簇反应，虽有抗体产生，但不引起皮肤损害，于是称为天疱疮样抗体。
血清中IgM降低，IgA一般正常。C3水平与疾病严重程度无关。与血清中补体水平相比，疱液中总补体水平是降低的，表示损害内有补体消耗或补体结合现象。
六、组织病理
(一) 寻常型天疱疮
早期病变是表皮基层细胞上部的棘层细胞间水肿和细胞间物质溶解以至消失，棘层细胞相互间失去粘连，先成裂隙，再发展成表皮内水疱。由于基层细胞未受累以及棘层细胞间病变的发展以致相邻细胞分离，使基层细胞像墓碑一样地排列于真皮乳头上，突出于水疱腔内，呈所谓绒毛状表现。变性的表皮细胞单个或成束地脱落于水疱腔内，其胞体较大，胞膜较厚，有均匀嗜碱性胞质，大而染色较深的圆形胞核，周围绕以淡色晕，此即所谓棘层松解细胞，有辅助诊断本病的价值。早期病变中很少炎性细胞浸润，偶尔在水肿的棘层细胞间侵入嗜酸性粒细胞，称为嗜酸性海绵形成。陈旧损害内可见较多嗜酸性粒细胞甚至浆细胞。在治愈期损害内，绒毛不规则地向上生长和表皮突向下伸展更加显著。外毛根鞘的基层细胞也有裂隙形成。汗腺管亦可能受累。口腔粘膜病变不如皮肤典型，但表皮下炎症反应比皮肤重，若是病变波及粘膜腺管或唾液腺管亦可能提示本病。
(二) 增殖型天疱疮
重型(Neumann)病例的早期组织病理改变与寻常型天疱疮一样，棘层细胞松解和水疱形成均在基层细胞上部的棘层细胞内，不同的是绒毛形成和表皮突向上伸展更加显著。这种延长和分支的表皮突可伸展至水肿的乳头顶部。棘层肥厚以至成乳头状瘤样表现。常有以嗜酸性粒细胞为主形成的微脓疡。当乳头状瘤形成并伴有角化过度时，嗜酸性粒细胞数减少或消失，这种组织病理改变的诊断价值就不大了。轻型(Hallopeau)病例的组织病理改变与重型基本相同，不同的是整个表皮和真皮上部嗜酸性粒细胞浸润更为广泛，出现嗜酸性海绵形成和嗜酸性微脓疡。
(三) 落叶型天庖疮
早期病变是在表皮粒层内或其下部形成裂隙，再发展成水疱，伴棘层细胞松解。陈旧损害中棘层肥厚及角化过度。真皮上部和棘层细胞内有少许炎性细胞浸润。
(四) 红斑型天疱疮
与落叶型天疱疮基本相同。在陈旧损害内可见毛囊角化过度，伴棘层细胞松解和粒层细胞角化不良现象。
七、电镜及免疫电镜检查
★ 电镜检查发现主要是棘层细胞间粘合质或糖被膜(glycocalyx)溶解，桥粒破坏，细胞间结合丧失，棘层细胞松解。各型天疱疮病变基本一致，但其程度各有不同。
★ 免疫电镜检查发现IgG沉积在表皮细胞间隙内，与棘层细胞松解部位相一致。
八、诊断及鉴别诊断
1．多有早期口腔粘膜损害。
2．寻常型和落叶型天疱疮损害部位广泛，而增殖型和红斑型天疱疮损害常有一定部位。
3．不同类型损害病例之共同特点是在正常皮肤上发生松弛性水疱和大疱，Nikolsky征阳性。
4．组织病理改变都是伴有棘层细胞松解的表皮内水疱。寻常型病例之基层细胞呈"墓碑"状附着于真皮上部，并可成绒毛状表现。增殖型病例并有棘层肥厚和表皮突向下伸展，炎症细胞浸润显著。
5．直接免疫荧光检查发现IgG沉积于表皮细胞间，血清学检查天疱疮抗体阳性，其滴度与疾病程度相平行。
九、治疗
（一）一般治疗
★ 由于消耗较大，所以支持疗法很有必要，如补充蛋白质食物及多种维生素等
★ 注意血容量、每日出入液量及电解质平衡等，必要时输血浆或鲜血
★ 良好护理，减少擦伤，注意口腔及外阴卫生，防止细菌及真菌感染
★ 注意并发症及某些加重因素

(二)皮质激素
是目前治疗本病的首选药物，一经确诊，应及时和足量地用药。如以强的松计算，每日60-80mg，分次服用；若病情较重或口服有困难时可静脉滴注相应量的氢化可的松或地塞米松。
治疗剂量主要视病人的临床类型及病情而定。用量是否达到控制皮损所需的剂量，根据：
◆有无新皮损出现及出现的速度；
◆糜烂面渗出是否减少；
◆Nikolsky征现象是否减轻；
◆血中天疱疮抗体滴度也有一定参考价值。若1周后皮损未得到控制，可增加皮质激素用量，增加量为原用量的1/3-1/2，直到皮损被控制。
待病情缓解并稳定后非常缓慢地减少每日用药量，需仔细而比较精确地确定维持剂量，然后持续较长时间。绝不能迅速而大剂量地减药，更不能视"病情已经好转"而停药。对病情较轻的红斑型病例，皮质激素用量可比其他类型病例略少些。
(三)免疫抑制药物
作为辅助治疗药物，一般是用硫唑嘌吟和环磷酰胺，以前者副作用较少。在轻型病例可与皮质激素同时应用，重症病例宜先用皮质激素控制活动性病变后再加用免疫抑制药物。待病情进一步好转后，再减少皮质激素用量。硫唑嘌呤，每次口服50mg，每日2次；环磷酰胺，以每日每公斤体重2mg计算，分次服用。在治疗过程中应注意副反应，应每周检查白细胞总数一次，在4×109／L以上者方可用药。也应定期随访肝功能。
（四） 霉素和乙酰胺合用，
美满霉素50mg Bid，乙酰胺0.4g tid 。
（五）金制剂
常用的是硫代果酸金钠(gold-sodium thiomalate)。每周肌肉注谢1次，第1次lOmg，第2次25mg，以后每周50mg，直至皮损控制，天疱疮抗体滴度下降。如合并应用皮质激素患者，宜先减少皮质激素用量，然后以金制剂维持治疗，每3～4周肌肉注射50mg。一般是在其总剂量达到300mg以上时出现疗效。
(六) 氨苯砜（D.D.S）：
对轻型或小疱型天疱疮患者可能对D.D.S有效，剂量为50mg，一天两次。或与皮质激素合用，减少后者用量。
(七) 四环素和烟酰胺合用：
对某些天疱疮患者可能有效。四环素量2g/日，烟酰胺1.6g/日，分次服用。
(八) 中药雷公藤制剂：
对轻型及减少急性渗出有一定帮助，与皮质激素合用效更佳。
(九) 血浆除去法(plasmaphoresis)：
本法仅用于皮质激素疗效不好的严重病例，但需与皮质激素同时应用，以免反跳。

(十)大剂量丙种球蛋白冲击疗法：
对大剂量皮质激素、免疫抑制剂等治疗不能控制的病例可能有效。剂量为0.4g/kg/日，静脉滴注，连用3-5天，皮质激素同原剂量，控制后皮质激素减量，必要时一月后重复一次。
对增殖型损害病例还应注意局部清洁，防止继发性细菌感染，如用0.5%新霉素溶液清洗或湿敷以及应用0.5%新霉素软膏等。对寻常型和落叶型损害病例，应视皮肤损害表现应用大量扑粉，抗菌软膏或糊剂。对红斑型损害病例，可应用皮质激素软膏等。
有口腔粘膜损害病例宜进软食，外擦含皮质激素软膏或溶液制剂。
十、预后
本病在未应用皮质激素以前死亡率高达60％一90％，目前已下降至5％一15％。与预后有关的几个因素为：
★ 年龄越老，预后越差
★ 治疗前疾病进展程度，长期轻度活动性患者较短期内疾病很快播散的病人预后好
★ 疾病活动度越大，病损越广泛，死亡率越高
★ 控制病情所需皮质激素剂量越高，其并发症发生率及死亡率增高
★ 寻常型有较高的死亡率，预后较差，落叶型、增殖型和红斑型往往有良性病程，死亡率较低。