血栓性微血管病患者的住院处理

血栓性微血管病患者的住院处理

－来自59届ASH会议的报告

辛鹏亮翻译 朱雄鹏审校

福建医科大学附属泉州第一医院

血栓性微血管病(TMAs)，特别是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和补体介导的溶血尿毒综合征（CM – HUS）是威胁生命的危急重症，需要及时给予考虑，做出早期诊断和治疗，以改善其死亡率和发病率。该病常表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少症(MAHAT)以及由微血管血栓造成的器官损害。以神经系统和心脏受累最为常见，而肾脏受累常提示预后不良。存在严重的ADAMTS13缺陷即可确诊TTP，而CM-HUS是通过突变分析确认或者因子H抗体的存在而确定的补体调节异常来确诊。一旦确诊为TMAs应尽快采取血浆置换治疗，不同的TMA需要不同的治疗方法（免疫抑制主要用于治疗TTP，而补体抑制剂用于治疗CM-HUS）。由于这些诊断是基于微血管病性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)，因此需要排除一些相关疾病才能确诊，这些将在文中一并讨论。血栓性微血管病的一些其他表现可能与微血管或大血管血栓形成有关，也可能与血管内皮的直接损伤有关，这类情况下血浆置换的疗效往往不佳。

学习目标

•了解血小板减少症伴贫血的表现，要求通过检查血涂片和溶血指标来排除TTP和CM-HUS。

•了解微血管性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)之外的血栓性微血管病可能是由血管内皮直接损伤而导致，比如DIC、自身免疫性疾病、感染或药物引起者。

血栓性微血管病(TMA)可在组织病理学水平上确诊，也可被定义为一个临床综合征。组织学上可见到小或大血管的血栓形成。不同原因的TMA具有不同的血栓成分。血栓可能包含纤维蛋白和血小板复合物（DIC或肝素诱导的血小板减少症），内皮细胞与炎症成分（自身免疫性疾病，如狼疮或硬皮病），和癌症细胞（恶性肿瘤诱导的TMA）。TTP以血管性血友病因子-血小板血栓为特征，而HUS以纤维样坏死的内皮损伤为特征。

TTP和HUS通常都与炎症组织学成分无关。临床上TMA被定义为微血管性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)。血涂片可见到破碎红细胞和多彩红细胞。乳酸脱氢酶和网织红细胞的升高、触珠蛋白的降低或缺如有助于溶血的诊断。直接抗人球蛋白试验应该是阴性的。

对于微血管性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)患者来说，尽快区分TTP和HUS是非常重要的，而尽快采取不同的特异性治疗对于预后具有重要意义。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒综合征（HUS）包括先天性和免疫介导的TTP（cTTP 和 iTTP），以及感染相关的和补体介导的HUS（IA-HUS 和 CM-HUS）。未治疗的TTP死亡率为90%。大多数病例是获得性TTP或者是免疫介导的TTP。表现为微血管病性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)相关的症状，包括神经系统症状（如中风、短暂性脑缺血发作、偏头痛和癫痫等）、肾损害、腹痛、心脏受累等等。心脏TTP除了表现为肌钙蛋白升高之外，常常不具有典型临床表现。金属蛋白酶ADAMTS13严重缺失即可确诊TTP。

通常认为IA-HUS与志贺产毒大肠杆菌有关，如志贺氏杆菌和志贺弯曲杆菌等产毒株，这些菌株通常为O157血清型，当然也包括一些非O157血清型。往往是由于摄入被污染的水或食物才导致这些细菌在动物或人与人之间传播。感染的潜伏期大概3-4天。毒素通过与Gb3受体特异性结合，作用于血管内皮，尤其是肾血管内皮上，因此常常导致急性肾损害。这类患者常有血便的表现，而微血管性溶血性贫血和血小板减少症(MAHAT)常在血便消失后4-7天才出现。一小部分感染相关HUS患者是由于肺炎链球菌导致的，通常见于肺炎的时候，并可能会导致多器官衰竭。补体介导的HUS的化验结果与感染相关HUS相似，也常有腹泻，但不一定是血便。需要排除感染因素之后才可确诊，这些因素包括病毒、细菌感染或者接种疫苗等。虽然补体的失调是其潜在的病因，但只有大约60-70%患者能够明确为遗传性或者获得性异常。终末期肾功能衰竭患者一年内的死亡率高达25%。

血栓性微血管病的分类

除了TTP和HUS之外，还有一些疾病与TMA相关。最常见的是DIC，它可见于脓毒血症或严重创伤。监测DIC评分系统、临床特征和预后相关的实验室参数，尤其是血小板减少。这个指标见于90%以上的DIC患者，常常是DIC的第一个也是最重要的一个特征，其中50%患者的血小板计数<50×10^9/L。此时血小板计数的减少常伴有凝血酶的增多、纤维蛋白活性增加、D-D二聚体的增多。其中60-70%患者伴有凝血功能的变化，如PT和/或者APTT的延长，当然这两者也可以表现为正常或者缩短。纤维蛋白原也会减少，但比较少见，除非是发生了严重的DIC。这些参数的动态改变对于DIC的诊断更具意义。与其他评分系统相比，DIC的国际血栓和止血评分系统对于DIC的死亡率的预测具有90%以上的敏感性和特异性。当出现凝血功能异常、血小板减少、D-D二聚体升高、外周血涂片可见破碎红细胞等表现，需要将DIC与其他TMAs进行鉴别。

一种不常见的原因是维生素缺乏，尤其是严重的维生素B12缺乏。虽然也可表现为贫血、网织红细胞增多、血小板减少，但外周血涂片却与微血管病性溶血性贫血不相符合。起初，这些实验室特征可能指向TTP的诊断，并且血浆置换也会用于部分患者。但这类患者注射维生素B12后立即起效，并可停止血浆置换。后续应该进一步明确是否存在内因子抗体或乳糜泻导致的贫血。因此，建议把维生素B12和叶酸水平检测作为急性TMAs的常规筛查项目。

TMA也可能是潜在肿瘤的表现，可以是尚未确诊的或者是已经转移的恶性肿瘤。此外，化疗药也可导致TMA，这样的病例被称为药物相关HUS（DA-HUS）。一个大规模回顾性研究表明，恶性肿瘤相关性微血管病大多见于实体瘤，但血液肿瘤当中的淋巴瘤约占所有病例的8%。以胃癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌（主要是其中的腺癌）等实体瘤为多。DIC患者的呼吸系统症状更为常见（这在TTP和HUS中不常见）。抗生素的应用有助于提高这类疾病的存活率，而血浆置换则没有这样的疗效。肿瘤相关TMA与TTP不容易鉴别，但是前者往往具有呼吸系统症状（70%）和骨痛的症状，并且血浆置换疗效欠佳。TMA是微血栓（可能包括肿瘤相关血栓）和潜在的肿瘤累及骨髓的结果。外周血涂片、骨髓象和骨髓活检有助于尽快确诊那个潜在的肿瘤。

ADAMTS13活性严重降低往往并不提示其他TMA（包括肿瘤）的可能。区别肿瘤相关、化疗药相关、补体介导的HUS是非常困难的，这三者的ADAMTS13活性均不降低。此外，化疗药导致的TMA，通常表现为药物相关的HUS。虽然，暂无证据表明补体抗体依库丽单抗（eculizumab）可用于治疗恶性肿瘤相关的TMA。但是有个案报告或者小规模研究表明，补体抗体可用于治疗化疗药相关的TMA。

移植相关TMA（TA-TMA）可发生于器官移植或者骨髓移植的患者。其潜在的机制可能是之前的治疗、配型不合导致的排斥或抗排斥药物所导致的血管内皮损伤。此外，还需考虑到腺病毒感染等潜在可能性。实际上，造血干细胞移植（HSCT）死亡患者中接近50%存在病毒血症，其中部分是在死后才诊断的。系统性病毒感染对于早已被治疗或移植的并发症损伤的内皮的影响，可能最终导致TMA的实验室表现。

血浆置换疗效不好，主要采用对症支持疗法。当患者存在蛋白尿、LDH升高和高血压时，其死亡率会增高。最近，遗传性或者获得性补体缺陷已经被确认，并被认为与内皮损伤有关。少数研究表明补体抗体疗法有助于提高疗效。

药物是TMA的罕见但又很重要的病因。可导致药物相关TTP的最明确的药物是噻氯匹定。药物相关性TMAs可以是特异性的（比如奎宁），也可以是剂量依赖性的（比如干扰素）。很多MAHAT患者的临床表现首先表现为严重的肾性高血压。吗啡缓释剂滥用导致的TMA，常伴有急性肾损伤和心肌或视网膜缺血等。其他药物相关TMA的原因包括：化疗和良性疾病的治疗用药。

除了停药之外，没有较好的治疗办法。血浆置换可以采用，但是除了少数与ADAMTS13抗体相关的患者之外，疗效不确切。药物相关TMA的病理机制错综复杂，可以归结为内皮细胞的直接损伤，可能是剂量相关性损伤（比如吉西他滨）。其他机制包括产生了红细胞或者血小板的抗体（比如奥沙利铂）。靶向药物，如VEGF抑制剂，可导致高血压和肾小球毛细血管微血栓的形成。

结缔组织病也可以导致TMA。急性硬皮病有其特有的临床特点，可具有或没有严重的肾损害，类似TTP或HUS。

其他疾病包括系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、血管炎如狼疮性肾炎或肺出血肾炎综合症等也可导致TMA。需完善相关自身抗体检测后才能排除潜在的结缔组织病可能。部分TMA患者自身抗体（尤其是抗核抗体）阳性，但却不是SLE。当TTP和HUS存在时，均需排除潜在结缔组织病的可能。

某些特殊感染也可表现为TMA。HIV也可能通过免疫介导的发病机制，表现为TTP、严重的ADAMTS13减少。随着HAATRs疗法的出现，以肾损害为首发表现的TMA也在增加，这些情况更多见于初治的或耐药的HIV患者。其他传染病也可导致TMA，但需要进行病史、微生物学和病毒学方面的详细评估。比如登革热、巨细胞病毒感染和肺结核等。其他传染病如流感可能与TTP或CM-HUS相关。

恶性高血压也可有类似的表现，甚至很难和CM-HUS相鉴别。内皮功能紊乱可能是CM-HUS相关的高血压原因。而高血压相关TMA被认为是由于高动脉内压导致内皮损伤然后再继发TMA，而不是由于补体活性亢进而导致内皮损伤和高血压。

妊娠相关TMA包括TTP或HUS，也包括妊娠特异性TMA（如先兆子痫、溶血、肝酶升高、血细胞减少）和妊娠期急性脂肪肝等。区分妊娠期TTP和HUS是非常困难的，因为两者都可能伴有高血压、蛋白尿和宫内发育迟缓。TTP可发生于任何阶段，但最常见的是发生于妊娠晚期。许多病例为迟发先天性TTP。CM-HUS更多见于分娩后。然而，随着我们对补体介导疾病认识的不断深入，对于妊娠期疾病如先天性TTP（cTTP）的认识也必将逐渐加深。由于妊娠期常伴有血小板减少，而LDH在整个妊娠期都是正常的，因此后者可作为诊断妊娠期TMA的一个有用指标。妊娠相关TMA的发病率可能要高于原先预计的。实际上，5%的血小板计数<75×10^9/L的孕妇最终被确诊为先天性TTP。TMA应被看做是妊娠中期胎死宫内的一个重要原因，所以孕妇应定期检查血常规。研究认为，补体介导的机制参与了妊娠相关TMA（比如一些先兆子痫和少数HELLP综合征）的发生。

TMA患者的基础检查

TMA患者应进行如下一组实验室检查。这些检查有助于阐明潜在的原因，也有助于明确继发病或相关的诱因（见表3）。

ADAMTS13在区分不同TMA时的作用

TMA的快速诊断主要依靠临床症状。然而，商业化ADAMTS13的检测则有助于确诊，ADAMTS13活性<10%符合TTP，ADAMTS13活性介于10-20%则需排除ADAMTS13抗体存在的可能，ADAMTS13活性>10%才考虑CM-HUS的可能。当然，HUS患者的ADAMTS13的活性一般不会这么低，往往是中度降低或者是正常范围内。ADAMTS13水平的降低都是由于VWF水平升高导致ADAMTS13消耗增多导致的。严重败血症相关的DIC可介导超大分子血管性血液病因子（UL-VWF）多聚体的增多，导致ADAMTS13水平的降低，并可诱发肾衰，这可见于部分生理和病理状态下。由于ADAMTS13检测误差的存在，人们采用一组评分系统来鉴别TTP和CM-HUS以及其他TMA。血小板计数>30×10^9/L，血肌酐在150-200umol/L之间，可以排除ADAMTS13活性严重缺乏的可能性。英国的TTP数据（他们对所有的TMA患者均进行ADAMTS13活性检测）提供的平均血小板计数和血肌酐水平，支持上述观点。这个观点可能有用，但是基于这个观点而采用的治疗方法却疗效不佳。有1/3的 HUS患者血小板计数为20-30×10^9/L，血肌酐<150umol/L。而17%的TTP患者血小板计数>30×10^9/L，15%的TTP患者血肌酐>150umol/L。血小板计数、溶血、确诊的肿瘤、干细胞移植或器官移植、MCV、INR和血肌酐水平等七个因素组成的评分系统（PLASMIC），与临床评估相配合，有助于快速判断是否存在因ADAMTS13严重缺乏而导致的TTP。0-4分提示ADAMTS13严重缺乏的可能性很小（见于0%-4%患者）。5分提示ADAMTS13严重缺乏的可能性为中等程度（见于5%-24%患者）。6-7分提示ADAMTS13严重缺乏的可能性很大（见于62%-82%患者）。虽然有这些评估，但最终区别TTP和其他TMA仍需要ADAMTS13活性检测。

TMA患者的治疗

TMA的主要治疗方法是血浆置换。由于TTP和HUS病死率高，一旦考虑到就应立即血浆置换。TTP患者的血浆置换应该持续到本病缓解（即停止血浆置换后临床症状至少缓解30天以上，并且ADAMTS13活性应该是正常的）。而其他TMA的血浆置换时间则根据疗效和其他实验室检查结果来定。通常类固醇激素会与血浆置换联合用于iTTP患者。然而，考虑到继发高血压的风险，对于其他TMA患者比如HUS或者硬皮病者则应该慎用。

血浆置换也是有风险的，比如中心静脉置管、感染、柠檬酸毒性和血浆过敏等。然而诸多TMA患者的病因可以在入院后24-48小时就明确，当这些诊断提示血浆置换并无好处的时候，就可停止血浆置换治疗。

一旦确诊iTTP需要采取免疫抑制治疗，如选用CD20单抗等。早期应用CD20单抗可以缩短治疗和住院的时间，减少血浆的用量。还可以通过减少抗ADAMTS13的IgG型抗体以及增加ADAMTS13活性，从而减少近期和远期复发。接受CD20抗体治疗的患者获得缓解的中位时间是10天，因此，尽管血小板计数增高，但在急性高危期会反复。纳米抗体caplacizumab可以阻止血小板与VWF相结合，提升血小板数量，已开始用于紧急患者的治疗。这显示了针对ADAMTS13抗体的免疫抑制治疗的有效性。Caplacizumab 可导致获得性血管性血友病，此外它也增加了出血的风险。TTP是一个血栓性疾病，通常不引起大量出血。然而，对于非TTP患者，尤其是伴有重度血小板减少的患者，则需警惕大出血的可能。

总的来说，血浆置换疗法对于HUS并不一定有效。然而，在紧急情况下血浆置换可以改善血液化验的指标，改善肾功能。但以往的数据显示，长时间血浆置换则与周期性复发或加剧有关。而现在，补体C5抑制剂依库丽单抗（eculizumab）却颠覆性的改善了CM-HUS患者的疗效和预后。研究显示，越早开始治疗预后越好，尤其有利于肾功能的改善。

只有正确的诊断才可能带来恰当和有效的治疗。采用eculizumab治疗前至少应该做出CM-HUS的临床诊断，并排除SLE等自身免疫性疾病和HIV等病毒感染性疾病，腹部彩超提示肾大小正常，无高血压眼底改变，ADAMTS13活性>20%，并除外TTP。补体抑制剂治疗前，至少应完成上述评估。

免疫抑制剂和补体抑制剂可能更适合用于其他TMA，如免疫性疾和移植相关TMA。恶性高血压患者很难排除TTP和CM-HUS，可尝试补体抑制剂治疗。此外，对于具有明显诱因的TTP或CM-HUS患者应采用双重疗法。比如，HIV感染需要血浆置换和免疫抑制治疗以清除ADAMTS13抗体，还需要高效抗逆转录病毒治疗以减少病毒拷贝数从而达到缓解。随着对于补体调节在疾病的发生过程中的作用的相关研究的进展，补体抑制剂的作用机制逐渐被认识，它对于其他TMA的疗效也在不断增加。

总之，TTP和HUS都是TMA当中病死率很高的疾病，需要与其他原因导致的TMA区别开来。由于血浆置换越早开始疗效越好，所以一旦考虑到这个病的可能，就应尽早采用血浆置换治疗。为了选择精确的治疗方法以到达缓解，临床评估以及后续包括ADAMTS13在内其他检测是非常必要的。对于TTP来说，治疗方法包括免疫抑制剂（如利妥昔单抗），而对于CM-HUS来说，则包括eculizumab。治疗的目标是减少死亡率，提高长期存活率。