连载五 衰老的细胞分子机制: 2.3 炎症衰老 炎性小体

2 衰老的细胞分子机制和重要影响因素

2.3 炎症衰老和免疫衰老

2.3.1炎症

炎症是机体组织对有害刺激引起的、一种涉及免疫细胞、血管和分子介质的保护性反应，其特征是毛细血管的扩张、白细胞浸润、局部出现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症的作用是清除有害刺激因子以及受损的坏死细胞和组织，并促进组织损伤的修复和愈合。炎症可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是机体对有害刺激的最初和短暂反应，有利于许多组织的防御、修复、周转和适应。通常急性炎症是自限性的，在清除有害刺激、恢复体内平衡和启动组织修复后就会减弱，在相对较短的时间内得以化解；而慢性和低度炎症可能对许多组织和正常功能有害，炎症衰老就是很好的例证 [113-117]。

慢性炎症得以维持是各种内外、刺激长期作用于免疫系统的结果，这些刺激包括病原体、内源性细胞碎片和营养物质等。有限数量的受体因其简并性，使它们能够识别许多信号并激活先天免疫反应，因而能够感知这些刺激。慢性炎症或炎症衰老对现在的人类会在衰老过程中变得具有有害作用 这是因为当初的进化不可能预知到今天人类生命的老年期。在野生充满竞争的自然环境中，人类为了种族的延续，就需要人体强大的免疫和炎症反应，使得早期人类能够生存到生殖年龄。然而，从进化的角度来看现在人类通常生存到老年，这些相同的反应机制导致了各种有害的后果 [115，118] 。

2.3.2炎症衰老

2.3.2.1 什么是炎症衰老

慢性炎症是衰老和年龄相关性疾病的常见病理基础[119]。炎症介质的自然表达和产生, 是细胞和机体衰老的一个重要特征[120]。大多数老年人出现促炎状态的逐渐增加[121]，血液炎症标志物水平渐次升高[122]，这种慢性、无明显感染、全身性和低度的炎症称之为炎症衰老或炎性衰老（inflammaging），因此在很长一段时间内是亚临床的炎症过程[123]，对慢性疾病、残疾、虚弱和过早死亡具有高度敏感性。有研究表明，此时即使逆转促炎刺激，如低密度脂蛋白胆固醇和肾素血管紧张素系统(RAS)等，低度炎症仍然存在[122，124]。

近年来的研究结果表明，代谢性炎症 (metaflamation)被认为是一种由营养过剩或过度驱动的慢性炎症， 代谢性炎性的特征与炎性衰老在很大程度上具有相同的分子机制；肠道微生物群由于能够释放炎症产物、促进昼夜节律以及与其他器官和系统的相互作用，在代谢和炎症中都发挥着核心作用。我们还认为，慢性病不仅仅是衰老和炎症的结果，而且这些疾病的本身也会加速衰老的过程，可视为加速衰老的表现[115]。

尽管目前公认，炎症衰老发展的速度这驱动衰老的主要动力，并是老年人临床发病率和死亡率的主要危险因素之一，但有关病因因素的现代知识仍然是不完整，炎症衰老的“临床评估”尚未标准化。即使已经鉴定了一些炎症的生物标志物，也不建议将其分析作为老年患者常规评估的一部分[123]。

随着研究深入越来越多的证据表明，这种老年人的慢性、低度炎症状态（炎症衰老）是遗传和环境或随机因素共同作用的结果。其中一些，例如在衰老及其演进过程中，持续存在衰老细胞的积累，似乎足以启动衰老过程并成为刺激因素。另一些如短期暴露于环境化合物或感染的炎症，在较短的时间内得以化解。然而两种炎症过程都可以通过对基因组的表遗传修饰，建立起相关事件的细胞或表遗传记忆[114]。

2.3.2.2炎症衰老的潜在机制

随着年龄的增长机体在衰老过程中， 受损蛋白质、脂质和DNA等生物大分子的的积累，机体的多个组织和系统发生了结构和功能的改变。细胞具有的特定机制如自噬和衰老，可消除这一过程,特别是免疫系统会经历一个叫做免疫衰老的过程，导致机体的慢性炎症状态，从而降低了清除抗原的能力，使机体的防御能力下降[125]。

炎症是先天免疫系统的长期、慢性生理刺激的结果；维持炎症需要的各种刺激，包括病原体(非自体)、内源性细胞碎片和错位分子(自体)、营养物质和肠道微生物群(准自体)；接受刺激的、有限数量的受体因其简并性，使它们能够识别许多信号并激活先天免疫反应，因而能够感知这些刺激，从而炎症衰老得以产生和维持[115]。

目前已知的、炎症衰老的潜在机制有遗传易感性、中央型肥胖、肠道通透性增加、微生物群组成变化、细胞衰老、NLRP3炎症小体活化、线粒体功能障碍引起的氧化应激、免疫细胞失调和慢性感染。例如，在肥胖个体中，内脏脂肪产生促炎和趋化化合物，并被巨噬细胞、淋巴细胞和衰老相关分泌表型的衰老细胞浸润，从而导致炎症；衰老细胞通过衰老相关分泌表型(SASP)，分泌多种可溶性因子如促炎介质和基质降解分子等，进而导致炎症衰老；炎症还是心血管疾病(CVDs)的一个危险因素，临床试验表明这种联系是因果关系[122, 126]。

2.3.2.3 炎症衰老与衰老相关疾病

衰老和与年龄相关的疾病有一些基本的机制支柱，在很大程度上集中在炎症上。慢性促炎状态是衰老的普遍特征。在衰老过程中，慢性的、无菌的、低水平的炎症衰老，是导致与年龄相关的疾病的发病机制，从而构成了老年人发病和死亡的重要危险因素[115, 124]。慢性炎症还可能是正常衰老和年龄相关性病理过程之间的桥梁。积累的数据强烈提示，在衰老过程中，由于年龄相关的氧化还原失衡激活了许多促炎信号通路，包括NF-kappaB信号通路，促炎介质(如TNF-alpha、IL-1beta、IL-6、COX-2、iNOS)持续上调[127]。

慢性炎症的特征是在生理和环境应激源的作用下，促炎细胞因子水平升高，从而使免疫系统处于低水平激活状态。与年龄增长相关的、长期活跃的免疫系统，将引发炎症衰老，最终引发免疫衰老，即免疫系统功能随着年龄的增长而衰退。虽然确切的机制尚未确定，目前报告的炎症衰老机制还有氧化还原应激、线粒体功能障碍、免疫系统失调、表遗传修饰异常和端粒磨损等，但已经发现衰老细胞的炎性表型, 加上随着年龄增长的老年病的炎症反应，在年龄相关疾病启动和发展中发挥重要作用的,如2型糖尿病、老年痴呆症、高血压、动脉粥样硬化和骨质疏松症等[128, 129]。

2.3.3 炎性小体

炎症是一种重要的生理过程，除在控制感染和组织修复过程中发挥重要作用外，还在癌症、代谢综合征和神经退行性疾病等多种慢性疾病中发挥关键作用[130，131]。近年来的研究发现，炎性（症）小体（inflammasome）是引发炎症反应的重要潜在机制之一[122]，因此，引起对炎性小体的结构功能、正常调控机制，异常时的病理效应及其可能的临床应用等进行了广泛的研究。。

炎性小体是一种多蛋白复合物，不管刺激的性质, 引发的炎症反应都要装配这种多分子的蛋白复合物[132，133]。炎性小体是主要的先天免疫途径，可通过外源性病源体相关分子模式(PAMPs)和内源性损伤相关分子模式(DAMPs)激活。炎性小体活化涉及蛋白复合物的形成和低聚化，包括一个NLR受体、一个种适配器蛋白(ASC)和促凋亡蛋白酶-1。这时允许凋亡蛋白酶-1裂解和激活，随后下游的促炎症细胞因子IL-1β 和 IL-18，从先天免疫细胞中加工、成熟后释放。炎症小体必须在适当的强度下被激活，才能有效地防止感染和避免组织损伤[132]。

炎性小体是一种胞质的天然免疫调节器，可感应多种内源性和环境刺激，调节体内稳态或损伤控制。在胃肠道中，炎症小体协调对微生物和潜在的食物相关信号的免疫耐受，或驱动对入侵病原体的炎症反应[134]。在哺乳动物肠道上皮屏障上，炎性小体协调复杂的组织修复反应，其特征是诱导抗菌肽、伤口愈合细胞因子和上皮干细胞的修复性增殖。骨髓和肠上皮间室的炎性小体通过维持健康的微生物群发挥这些作用[135]。NLRP3炎症小体在炎症性肠病中维持肠道内稳态和维持肠道免疫应答具有重要作用[136]。此外，炎性小体可引起热休克细胞死亡[130]。

失控的炎症反应对机体具有有害的作用[131]。非感染性、内源性因子可导致有害的炎症反应，如果反应过度可导致器官和组织损伤。无节制的炎性小体激活引起的过度炎症与多种炎性疾病有关，包括炎症性肠病、阿尔茨海默病和多发性硬化症，因此人们急于了解调节这种强效炎症途径的机制[129]。

现已确认，自噬是炎性小体的主要调节因子。自噬是一个重要的细胞内过程，涉及细胞内稳态，循环和清除受损细胞器(如线粒体)和细胞内病原体。自噬是由核内体/吞噬体通路中重要的蛋白以及由自噬相关基因编码的特定自噬蛋白调控的。细胞质成分被一个双层膜的囊泡包围，然后囊泡与溶酶体融合，使之能降解其内容物。自噬清除细胞内的DAMPs、炎性小体成分或细胞因子可减少炎性小体的活化。值得注意的是，自噬相关蛋白的缺失导致炎症小体异常活化，进而导致严重的组织损伤。相反，自噬诱导炎症相关疾病的症状减轻。同样，炎症小体可以调节自噬过程，从而双向、相互调节炎症，这可能是治疗多种疾病的关键。炎性小体与自噬调节-双向通道 [129,132] 。

113. Calder PC(1), Bosco N(2), Bourdet-Sicard R(3), et al. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev. 2017; 40: 95-119.

114. Nardini C, Moreau JF, Gensous N, et al. The epigenetics of inflammaging: The contribution of age-related heterochromatin loss and locus-specific remodelling and the modulation by environmental stimuli. Semin Immunol. 2018 Nov 2. pii: S1044-5323(18)30021-6.

115. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune-metabolic 118. viewpoint for age-related diseases.Nat Rev Endocrinol. 201814(10): 576-590.

116. Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018; 9: 586.

117. Afonina IS, Zhong Z, Karin M, Limiting inflammation-the negative regulation of NF-κB and the NLRP3 inflammasome. Nat Immunol. 2017;18(8): 861-869.

118. Jenny NS(1). Inflammation in aging: cause, effect, or both? Discov Med. 2012; 13(73): 451-60.

119. Oishi Y, Manabe I. Inflammaging. Nihon Rinsho. 2016; 74(9): 1441-1445.

120. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018. pii: S1044-5323(18)30082-4.

121. Atienza M, Ziontz J, Cantero JL. Low-grade inflammation in the relationship between sleep disruption, dysfunctional adiposity, and cognitive decline in aging. Sleep Med Rev. 2018; 42: 171-183.

122. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018; 15(9): 505-522.

123. Fulop T, Witkowski JM, Olivieri F, et al. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol. 2018. pii: S1044-5323(18)30022-8.

124. Sanada F, Taniyama Y, Muratsu J, et al. Source of Chronic Inflammation in Aging. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 12.

125. Aguilera MO, Delgui LR, Romano PS, et al. Chronic Infections: A Possible Scenario for Autophagy and Senescence Cross-Talk.Cells. 2018; 7(10).pii: E162.

126. Olivieri F, Prattichizzo F, Grillari J, et al. Cellular Senescence and Inflammaging in Age-Related Diseases. Mediators Inflamm. 2018; 2018: 9076485.

127. Chung HY, Cesari M, Anton S, et al. Molecular inflammation: Underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res Rev，2009；8:18-30.

128. Patel P, Lockey RF, Kolliputi N. Can inflammation regulate systemic aging? Exp Gerontol. 2015; 67: 1-2.

129. Fougère B , Boulanger E , Nourhashémi F , et al . Chronic Inflammation: Accelerator of Biological Aging. l A Biol Sci Med Sci 2017;72 (9): 1218-1225.

130. Kopitar-Jerala N. The Role of Interferons in Inflammation and Inflammasome Activation. Front Immunol. 2017; 8: 873.

131. Pedraza-Alva G, Pérez-Martínez L, Valdez-Hernández L, et al. Negative regulation of the inflammasome: keeping inflammation under control. Immunol Rev. 2015; 265(1): 231-57.

132. Takahama M, Akira S, Saitoh T. Autophagy limits activation of the inflammasomes. Immunol Rev. 2018; 281(1): 62-73.

133. Mejias NH(1), Martinez CC(1), Stephens ME(1), et al. Contribution of the inflammasome to inflammaging. J Inflamm (Lond). 2018; 15: 23.

134. Zmora N, Levy M, Pevsner-Fishcer M, et al.. Inflammasomes and intestinal inflammation.mMucosal Immunol. 2017; 10(4): 865-883.

135. Rathinam VAK, Chan FK. Inflammasome, Inflammation, and Tissue Homeostasis. Trends Mol Med. 201; 24(3): 304-318.

136. Pellegrini C, Fornai M, Colucci R, et al. A Comparative Study on the Efficacy of NLRP3 Inflammasome Signaling Inhibitors in a Pre-clinical Model of Bowel Inflammation. Front Pharmacol. 2018; 9: 1405.