连载六 衰老的细胞分子机制 2.3 免疫衰老及与炎症衰老

2衰老的细胞分子机制和重要影响因素

2.3免疫衰老和炎症衰老

2.3.2免疫系统与免疫衰老

2.3.2.1免疫系统及其功能

免疫系统是生物体体内一系列的生物学结构和过程、所组成的疾病防御系统，也是机体最重要的保护性生理系统。免疫系统与其他系统有许多联系，事实上，它经常被认为是更大的神经内分泌-免疫轴的一部分^[137]。免疫系统的作用是保护机体不受内部异常改变的影响，防止病原体(细菌、病毒和原生动物)和有害物质的侵扰，并且在正常情况下能够将这些免疫原与生物体自身的健康细胞和组织区分开来。这些功能是在进化过程中发生和形成的^[138]。

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫器官由中枢和外周免疫器官及组织组成。中枢免疫器官是是免疫细胞发生和分化的场所，包括胸腺和骨髓；外周免疫器官和组织是淋巴细胞等定居和发生免疫应答的场所，包括脾脏、淋巴结和黏膜免疫系统等。免疫系统的识别、调节和免疫记忆能力，使机体得以获疫防御、免疫监视和维持内环境稳定。免疫系统参与和启动的免疫反应可分为固有免疫和适应免疫，两者相互协调介导了各类与疾病相关的免疫应答^[139]。

免疫应答是指机体免疫系统对抗原刺激所产生的、以排除抗原为目的的生理过程。这个过程是免疫系统各部分生理功能的综合体现，包括了抗原提呈（树状突细胞等）、免疫活性细胞（T淋巴细胞，B淋巴细胞）识别抗原，产生应答（活化、增殖、分化等）并将抗原破坏和/或清除的全过程称为免疫应答。通过有效的免疫应答，机体得以维护内环境的稳定。常被用作免疫反应的同义词^[139]。

适应性或特异性免疫反应包括抗体反应和细胞介导反应，分别由淋巴细胞B细胞和T细胞执行。B细胞为主产生抗体，并在血浆和淋巴液中循环，与外来抗原特异性结合，从而阻断病毒和微生物毒素与宿主细胞受体结合的能力来灭活病毒和微生物毒素，此为体液免疫。细胞介导免疫不涉及抗体，而是涉及巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、抗原特异性细胞毒性t淋巴细胞的活化，以及针对抗原释放各种细胞因子。适应性免疫系统的一个关键特征是记忆，即每一种病原体都被一种标志性抗体记住。部分活化的B细胞和T细胞可以发育成记忆细胞。记忆细胞做好准备对随后遇到的病原体做出快速有效的反应。非特异性免疫又称天然免疫或固有免疫，生来具有。固有免疫对各种入侵的病原微生物能快速反应，同时在非特异性免疫的启动和效应过程也起着重要作用。固有免疫系统包括：组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）；固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）；固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）^[139]。

2.3.2.2免疫衰老

2.3.2.2.1衰老与免疫

衰老是一个非常复杂、多方面的过程，在不同的器官系统中涉及许多分子和细胞机制，彼此相互作用的失调，长期累积将导致衰老。随着年龄增长，免疫系统作为衰老重要组成部分发生一系列功能和结构改变，这些改变通常被认为是有害的，可以表现为抵抗感染的能力下降、对疫苗接种的反应减弱、癌症发病率增加、自体免疫的患病率上升以及结构性低度炎症等。除了先天免疫细胞和适应性免疫细胞的细胞内变化外，初级和次级淋巴器官基质微环境的改变在年龄相关性免疫功能障碍中也起着重要作用；然而，年龄相关的变化也可能导致某些方面的功能增加，这可以被视为是适应性的^[140,141]。

免疫系统本身也受到与年龄有关的变化的影响，这些变化发生在内分泌、神经、消化、心血管和肌肉骨骼系统等生理系统中。骨髓的造血作用对一生不断补充免疫细胞是必需的，如发生与年龄有关的失调后，即出现胸腺退化的发育编程现象，后者限制了输出的幼稚T细胞，和明显参与年轻人和老年人之间的、在外周血T细胞的分布类型的差异^[142]。人们还普遍认为，衰老伴随着免疫系统的重构，包括幼稚T细胞数量减少、衰老或衰竭T细胞增多、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞功能受损以及全身炎症的增加。这些变化导致感染风险增加、免疫记忆减退、免疫耐受性下降和免疫监测下降，并对老年人的健康产生重大影响^[143]。

免疫系统旨在对外来病原体作出快速、特异和保护性的反应，防止病原体从外部侵入；同时保护机体不受内部异常改变的影响。看来，免疫系统有助于延长寿命。虽不能说长寿完全取决于免疫系统的状态，事实上在免疫系统的状态与寿命之间有一个平行关系。衰老是一种由胸腺引导、中枢神经系统调节、自身免疫系统逐渐缓慢消耗的过程，氧化应激也有助于免疫细胞的消耗，而抗氧化剂有助于延长寿命。正是这些，促使人们将免疫功能的研究，转化为预防和治疗的工具^{[138, 144]}。

2.3.2.2免疫衰老（Immunosenescence）

通常从生命的第六个十年开始，人类的免疫系统经历了与衰老相关的剧烈变化，并不断演进到免疫衰老的状态。衰老的免疫系统失去了抵御感染和癌症的能力，无法支持适当的伤口愈合。在老年人中疫苗免疫反应也受到损害。相反，由先天免疫系统介导的炎症反应强度和持续时间增加，使老年人易受组织损伤免疫和炎症疾病的影响。衰老的免疫系统是其他年龄相关疾病的加速剂[145]。

免疫衰老是指随着年龄的自然增长，免疫系统逐渐退化；它是多因素决定的一种身体状态，在老年人群中可引发许多重大的病理改变，被认为是老年人发病率和死亡率增加的主要原因。如下列举出一些导致免疫衰老开始、年龄依赖性免疫组分的变化：①造血干细胞(HSC)提供了终生受控的、白细胞的祖细胞供应，进而能够分化成多种特异性免疫细胞(包括淋巴细胞、抗原呈递树突状细胞和吞噬细胞)，其自我更新能力下降。②老年人的吞噬细胞总数显著下降，其杀菌活性也明显降低。③自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性和树突状细胞的抗原呈递功能随着年龄的增长而减弱。树突状抗原提呈细胞(APCs)的年龄相关性损伤具有深远的意义，因为这意味着细胞介导免疫功能的缺失，从而导致效应t淋巴细胞无法调节适应性免疫反应。④由于产生B细胞的抗体数量减少以及免疫球蛋白多样性和亲和力降低而引起的体液免疫功能下降。⑤t细胞功能失调作为免疫衰老的生物标志物^[146]。

牙周病影响了50岁以上的大多数成年人，其发病率和严重程度的增加与衰老相关，这种口腔疾病的发生或健康维持，免疫系统起重要作用。免疫衰老是免疫系统的一种进行性的功能下降，这一过程导致对感染、肿瘤形成和自身免疫的更大易感性。有兴趣的是，宿主免疫效应在整体范围内的降低，耦合着普遍的促炎状态(称为“炎症衰老”)的逐渐增加。两者也参与促成了牙周组织的衰老或疾病。虽然大目前多数的衰老研究集中在适应性免疫反应上，但越来越清楚的是，先天免疫也受到衰老的高度影响。因此，在这个精准、个性化的医学和牙科时代，免疫衰老和炎症衰老需要得到更深入的研究和理解^[146]。

2.3.2.3免疫衰老延缓与逆转的研究

衰老是一个复杂的过程，是随着年龄增长多系统结构损伤和功能失调的结果，其中也是免疫系统的逐渐消耗和衰退的过程^[138，141]。近年来人们越来越清楚地认识到，免疫系统的衰退速度是可塑的，可以受到环境因素的影响，例如体育活动以及药物干预[247]。文献中已报告，应用营养品、益生菌、热量限制、体育活动、戒烟戒酒、控制低度炎症源、抗衰老和抗衰老药物以及DNA靶向药物等来延缓加速的心血管衰老，有的已取得一定效果^[148]。

运动可能具有抗免疫衰老的作用，可能延缓免疫衰老的发生，甚至使衰老的免疫应答恢复活力。这一理论是在锻炼为免疫功能强大刺激因素证据的基础上发展起来的。例如，在接种疫苗时只需进行几分钟的运动，就可以改善对新抗原的体内抗体反应。此外，淋巴细胞免疫监视，即细胞在组织中寻找来自病毒、细菌或恶性转化的抗原，被认为是由运动引起的短暂淋巴细胞增多和随后的淋巴细胞减少所促进的^[149]。在老年人进行体育锻炼可以预防与年龄有关的免疫反应下降，而且没有明显的副作用。急性运动诱导衰老、幼稚、记忆性CD4(+)、CD8(+) t淋巴细胞增多，外周血凋亡淋巴细胞明显升高。就长期影响而言，运动诱导年轻和老年受试者t淋巴细胞表达CD28(+)水平升高。少量研究发现，经过一段时间的训练后，自然杀伤细胞活性会增加^[150]。

个人年龄是困扰现代社会的许多最常见疾病的一个重要、独立的危险因素。白细胞介素-7 (IL-7)在免疫系统的稳态中起着中心和关键的作用。最近的研究支持IL-7在维持精力旺盛的、健康寿命方面发挥关键作用。看来，对IL-7及其受体在免疫衰老(免疫系统的衰老)中的作用，及其对所起作用理解的深入研究十需要，这可能会为不同情况下的预防或治疗提供一种节俭的解决方案。或许IL-7可以用来“调节”免疫系统，以优化人类的健康寿命^[151]。

2.3.3免疫衰老与炎症衰老的一体两面

由于受损蛋白质、脂质和遗传物质的长期积累，进入老龄化机体，在多个组织和系统在衰老过程中发生改变^[152]。免疫系统是机体最重要的保护性生理系统之一，大多数有关免疫随年龄变化的实验数据显示，与年轻健康的受试者相比，许多免疫参数出现了下降。这些变化的大部分称为免疫衰老^[137]。免疫衰老包括先天免疫系统和适应性免疫系统的变化，与一种称为炎症衰老的、低度炎症有关^[153]；另一方面，免疫衰老经常导致亚临床的促炎因子积累和炎症衰老。因此，免疫衰老和炎症衰老被认为是大多数老年疾病的病因。但从进化的角度来考虑，它们可以被更好地看作是适应性的或重塑的，而不仅是有害的。最近的累积数据表明，如果没有免疫衰老/炎症衰老一体两面(代表同一现象的两个方面)的存在，人类的寿命将大大缩短^[137]。

炎症衰老的起源目前尚未完全阐明，但已经提出了几个并发的致病因素，如先天和适应性免疫应答中的衰老相关变化、慢性抗原刺激、内源性大分子变化的出现以及呈现衰老相关分泌表型的衰老细胞的存在^[153]。近来已有研究表明，免疫衰老的过程，导致机体的慢性炎症状态，从而降低了清除抗原的能力，导致机体防御能力下降^[152]。免疫能力在内的功能下降与低度慢性的炎症衰老有关，后者进一步使免疫功能障碍长期存在^[154].免疫衰老使免疫细胞的逐渐衰退和免疫反应的激活下降导致免疫系统失去其主要功能丧失，即消除受损/衰老细胞和中和潜在的有害炎症反应来源，促进炎症和炎症衰老的发生^[155]。还有证据指出，免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在炎症的诱导和维持中起关键作用^[156]。

慢性炎症通过促进基本的衰老过程而促进细胞衰老，而慢性炎症的特征是在生理和环境应激源的作用下，促炎细胞因子水平升高，从而使免疫系统处于低水平激活状态最终引发免疫衰老[157]。有趣的是，宿主的免疫衰老与炎症衰老常耦合发生大量的临床研究表还明，是大多数老年人疾病，如感染、癌症、2型糖尿病、自身免疫紊乱、慢性炎性疾病、心血管和神经退行性疾病等的病因。因此可望通过炎症相关的免疫衰老的研究，更好地了解导致这些疾病的多种生物现象，为干预措施提供了一个强有力的靶点，以增加老年受试者的健康寿命^{[137，153，158]}。

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