改变替莫唑胺给药方式 可治疗复发的胶质母细胞瘤

摘要：尽管辅助放化疗的生存获益比较肯定，但大多数经过首次治疗后的恶性胶质瘤患者仍会复发。恶性胶质瘤复发后的治疗模式尚无标准，而且对标准的化疗方案应答率低于30%。大量证据显示MGMT启动子甲基化对化疗策略非常重要，因为MGMT耐药蛋白会对烷化剂的治疗抵抗；例如，延长使用TMZ将在强度和时间持久度上加大MGMT的耗竭。基于此原因，各种不同的剂量方案出炉，增加TMZ的使用时间及剂量累积，用以治疗标准方治疗后复发的恶性胶质瘤患者。被广泛研究的方案包括：1、21/28方案，75-100mg/m2/day；2、7/14，即7day7off方案，150mg/m2/day；3、持续给药:50mg/m2/day。这些备选方案，也许可以作为一个合理的选择，当患者经标准方案治疗后复发。

正文：恶性胶质瘤是侵袭性很强的肿瘤，虽然现有治疗已经取得一定进步，但是大多数还是会在一线治疗后复发。

复发的恶性胶质瘤的治疗目前没有标准，事实上针对此类患者没有统一的优化选择，尽管目前应用替莫唑胺作为一线辅助化疗，应用多个周期（常常大于6个周期）。

替莫唑胺是一种口服的烷化剂，抗肿瘤活动，应用于原发的颅内肿瘤和黑色素瘤。其可以显著改善新诊断的胶质母细胞瘤的生存，通过同步放化疗，目前已经作为主要的治疗手段。很多研究显示MGMT修复DNA损伤，是导致肿瘤对烷化剂耐药的主要原因。研究显示MGMT启动子甲基化和低水平表达MGMT的患者更易在替莫唑胺主导的同步放化疗中获益。MGMT可有效修复TMZ介导的DNA损伤，但此过程中酶，即MGMT也会被耗竭掉。

基于此，大家开始研探索解决MGMT诱导耐药的方法，事实也证明TMZ能减少MGMT在外周单核细胞中的活动，且延长TMZ的使用可导致MGMT的显著耗竭。

很多高级别的胶质瘤患者，经过替莫唑胺治疗数月后，均会出现疾病进展。复发后。以原先的剂量方案应用还没被推荐，因为会有毒性累积，以及可能的化疗抵抗。但是，备选方案，持续作用时间长和累积剂量高，被应用于复发胶质瘤，可以增强其抗肿瘤活性和克服化疗抵抗。较标准的5天方案，备选方案可耗竭肿瘤细胞中的MGMT，提高其对TMZ的敏感性。

被广泛研究的方案包括以下几个：

-21/28方案，75-100mg/m2/day；

-7/14，即7day7off方案，150mg/m2/day；

-持续给药:50mg/m2/day。

Franceschi在2005年报导了14例疾病进展或复发的胶质瘤患者，之前接受过TMZ的首发治疗，再次给予TMZ治疗。客观反应或疾病稳定者为6例，且6个月无进展生存为36%，无明显的剂量累积毒性或血液学毒性反应在本组患者中。

很多研究尝试21/28方案，75-100mg/m2/day。Strick报导了21例复发高级别胶质瘤（18例GBM和3例WHOIII级），之前应用过TMZ，给予21/28，100mg/m2/day方案，6个月无进展生存为39%，且其中2/7患者无MGMT启动子甲基化，且无进展生存超过6个月。所有患者均能忍受此剂量，且血液学毒性反应比较中和。

RESCUE方案假设50mg/m2持续给药可克服标准治疗带来的耐药。研究者给之前接受过标准5/28恶性胶质瘤（GBM和AA）进展的患者，给予50mg/m2/day持续给药到1年或者到进展再次发生。6月无进展生存在GBM中为23.9%，AA中为35.7%，而且3-4级的血液学毒性反应并不常见。

Wick回顾性比较了各种TMZ备选方案（standard5/28schedule,75mg/m2/dayondays1–21/28,1weekon–1weekoff,metronomicat40mg/m2/day)，6月无进展生存在GBM中为27.7%，AA中为48%，且40mg/day的毒性反应仅为1-2级。

有人担忧备选方案会增加感染机会。但是剂量累积到此强度，未出现血小板减少症或粒细胞减少症，但有研究报导选择性淋巴细胞减少的机率较高，尤其是在21/28方案中。

由于此原因，接受TMZ剂量密度方案，罹患卡氏肺囊虫机会会增加。但是高淋巴细胞减少症发生率与高感染率是否相关尚无定论。如，Tosoni报导21/28方案中12%的感染与淋巴细胞减少症有关，但是别的研究人员没有观察到此类似现象。

总结，备选方案也许是胶质瘤标准治疗后复发的合适的选择。此外，加强和延长使用TMZ的方案，对没有MGMT甲基化的患者克服化疗抵抗仍然有效。