131I治疗对Graves眼病转归的影响

Graves眼病（Graves’ ophthalmopathy, GO）是一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性自身免疫性疾病，又称甲状腺相关性眼病或自身免疫性甲状腺眼病、内分泌突眼等^[1]。本症状可与甲亢同时或先于甲亢症状出现，也可出现在甲亢症状缓解之后。本病目前尚无疗效确切且副作用小的理想的治疗方法。本文回顾性总结了我院2000年1月-2010年12月接受¹³¹I治疗的652例Graves甲亢合并GO患者的临床资料，分析¹³¹I治疗后甲亢疗效与GO转归的相关关系，探讨¹³¹I治疗对GO转归的影响。

1 资料与方法

1.1. 病例资料：2000年1月～2010年12月我科收治的652例Graves甲亢合并GO患者，其中男性254例，女性398例；年龄15～67岁，平均38.5±9.6岁；病程2个月～30年。所有病例均符合中华医学会内分泌学分会关于Graves甲亢的诊断标准^[2]，故均适宜¹³¹I治疗。本组病例除有不同程度的单侧或双侧眼球突出外，均伴有不同程度的眼部症状，包括眼胀、异物感、畏光、流泪、视疲劳、眼球疼痛、视力下降、复视、视物模糊等；眼部体征主要有：突眼、眶周水肿、眼睑充血水肿、球结膜水肿、眼球运动障碍、眼睑闭合不全、眼睑下垂等。按照2008年欧洲GO专家组（EUGOGO）关于GO病情严重程度的分级标准及活动度评估方法 ^[3]，本组患者中轻度GO 522例；中度GO 130例（占19.9%）；非活动性GO 554例，活动性GO 98例（占15.0%）。

1.2. 治疗前准备：（1）全部病例治疗前均查FT₃、FT₄、TSH、TRAb、TG-Ab和Tpo-Ab。（2）患者无严重肝肾功能障碍。（3）甲状腺最高吸¹³¹I率及有效半衰期测定，甲状腺核素显像，除外炎症性甲亢，并可作为确定¹³¹I治疗剂量的参考。（4）估算甲状腺重量：采用超声仪测量甲状腺大小，计算总体积（双叶甲状腺长、宽、厚的乘积之和），并按照公式将甲状腺体积换算为重量。甲状腺重量（克）=0.479×甲状腺体积V（cm³）^[4]。（5）治疗前均用突眼计测量眼球突出度，详细记录患者的眼部症状和特征，眼科会诊排除眼眶占位性病变等其它导致突眼的因素。

1.3. 治疗方法：所有患者均按照常规程序接受¹³¹I治疗。¹³¹I治疗剂量的计算公式如下^[4]：

将计算所得理论治疗量结合患者自身因素进行调整而得到个体化治疗剂量，并在有效半衰期测定结束后，对患者一次性投予相应治疗量的¹³¹I。根据EUGOGO对GO管理的共识^[3、5]，对处于活动期的中度突眼患者（本组中共54例，约占8.3%）同时辅以糖皮质激素治疗，疗程平均约3个月。治疗结束后，定期对患者进行随访，评价疗效。

1.4. 疗效评价标准：所有患者均密切随访半年以上，

1.4.1 Graves甲亢的疗效评价^[6]：（1）痊愈：甲亢症状和体征完全消失，血清T₃、T₄、FT₃、FT₄恢复正常。（2）好转：甲亢症状减轻，体征部分消失，血清T₃、T₄、FT₃、FT₄明显降低，但未降至正常水平。（3）甲减：患者出现甲低的症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常。（4）无效：患者的症状和体征均无改善或反而加重，血清T₃、T₄、FT₃、FT₄水平无明显降低。（5）复发：¹³¹I治疗后的病人，已达到痊愈标准之后，再次出现甲亢的症状及体征，血清甲状腺激素水平再次升高。

1.4.2 Graves眼病的疗效评价^[7]：（1）显效：眼胀、异物感、畏光流泪、灼痛等症状基本消失，眶周水肿及球结膜充血水肿明显消退，眼睑下垂及眼球运动障碍基本恢复正常，突眼度减小≥3 mm。（2）有效：眼部症状、眼征及突眼度检测均有好转，但未达到上述指标者。（3）无效：治疗前后无明显改善者。（4）恶化：眼部症状、眼征及突眼度均有所加重者。

1.5 统计学处理：采用SPSS13.0统计软件包对结果进行χ²检验（P<0.05为有统计学差异），同时进行R×C表分类资料的关联性分析，得出关联系数r。

2 结果

2.1 652例Graves甲亢合并GO患者中，Graves甲亢临床治愈426例（65.3%），好转125例（19.2%），甲减64例（9.8%），无效22例（3.4%），复发15例（2.3%），总有效率约为94.3%；GO显效71例（10.9%），有效407例（62.4%），无效146例（22.4%），恶化28例（4.3%），总好转率约为73.3%；而Graves甲亢及GO均有效者467例，约占总病例数的71.6%。

2.2 ¹³¹I治疗后Graves甲亢有效与否与GO转归的关系：¹³¹I 治疗后Graves甲亢有效组615例，其中GO好转率、无效率及恶化率分别为75.4%、21.0%和3.6%；Graves’甲亢治疗无效或复发37例，GO好转率、无效率及恶化率依次为37.8%、46.0%和16.2%。两组间GO的疗效具有统计学差异（P<0.05），即Graves甲亢无效或复发组患者GO的好转率明显低于甲亢治疗有效组，而GO无效及恶化约占62.2%，明显高于Graves甲亢有效组的24.6%。由此可见，¹³¹I治疗后GO的转归与甲亢是否得到有效缓解具有明显的相关性（χ² =26.439，P<0.05，r = 0.302）（见表1）。

表1 ¹³¹I治疗后甲亢有效与否与GO转归的关系

χ² =26.439，P<0.05，r = 0.302

2.3 ¹³¹I治疗后Graves甲亢临床治愈组与甲减组GO疗效的比较：¹³¹I治疗后Graves甲亢的治愈率为65.3%，这些达到临床治愈的患者中GO好转率、无效率及恶化率分别为77.9%、18.8%和3.3%；在¹³¹I治疗后发生甲减的64例患者中，GO好转率、无效率及恶化率分别为78.1%、17.2%和4.7%。甲减组的GO恶化率虽略高于治愈组，但两组间并无统计学差异（P>0.05）。结果表明，¹³¹I治疗后甲亢治愈或甲减与GO的转归无明显相关性（χ² =0.296，P>0.05）。换句话说，¹³¹I治疗后甲亢达到临床治愈还是发生甲减，对患者GO的转归并无明显影响。

表2 ¹³¹I治疗后甲亢治愈组与甲减组GO疗效的比较

χ² =0.296，P>0.05

2.4 ¹³¹I 治疗后GO无效或恶化与Graves甲亢转归的关系：从表3可以看出，¹³¹I 治疗后Graves甲亢无效或复发的患者GO也同样无效的机率为45.9%，Graves甲亢虽治疗有效但未完全缓解的患者中GO的无效率也高达30.4%，二者均明显高于Graves甲亢治愈组与甲减组（P<0.05）。而¹³¹I 治疗后GO发生恶化的28例患者中，Graves甲亢无效或复发的患者占6例，约占该组全部患者的16.2%；而甲亢临床治愈组、有效组和甲减组患者GO的恶化率仅依次为3.3%、4.0%和4.7%，均明显低于甲亢无效或复发组（P<0.05）。

表3 ¹³¹I治疗后GO无效或恶化与Graves甲亢转归的关系

3. 讨论

GO的发病率较高，有资料显示，大约有13～45%的甲亢患者合并有不同程度的GO^[7]。GO患者的眼征各异，除眼球突出外，还可表现为眼睑浮肿、球结膜水肿、眼睑挛缩、眼睑迟落、眼外肌受累、角膜受累及视神经受累等，严重者可出现压迫性视神经病变甚至视力丧失。GO的发病机制尚不十分明确，目前普遍认为与自身免疫因素有关。多数学者认为眶内组织存在与甲状腺组织共同的抗原，这些抗原刺激淋巴细胞产生大量抗体，形成抗原抗体复合物，并在补体作用下，使眼眶内大量T淋巴细胞浸润，T淋巴细胞刺激眶内成纤维细胞释放各种细胞因子、氧自由基及成纤维细胞生长因子，合成氨基葡聚糖（GAG），导致球后GAG 聚积，继之水肿，从而产生眼病^[8、9]。

¹³¹I治疗甲亢是核素治疗领域最经典、技术最成熟、临床应用最广泛的典范性治疗方法。Hertz等于1942年报道¹³¹I可用于治疗甲亢距今已有近70年的历史，目前已被越来越多的国内外广大医务工作者和患者所接受。¹³¹I治疗以其简单、方便、经济、安全、有效、副作用少等优点正逐渐成为Graves’甲亢首选的治疗方法。本研究结果显示，单次¹³¹I治疗后Graves甲亢的有效率为94.3%，治愈率为65.3%，而甲减的发生率为仅为9.8%。此结果与我科先前所做的大样本研究结果基本一致，提示¹³¹I治疗与抗甲状腺药物相比，在疗效及副作用等诸多方面均具有明显的优势。

本文资料显示，652例患者在经过单次¹³¹I治疗后，Graves甲亢及GO均有效缓解者共467例，占总病例数的71.6%，提示¹³¹I是治疗甲亢合并GO的有效手段。¹³¹I治疗后Graves甲亢有效组患者GO的好转率为75.4%，明显高于甲亢无效或复发组的37.8%；而甲亢治疗无效或复发的患者中，约66.2%的患者GO也同样无效甚至恶化。¹³¹I治疗后GO的转归与甲亢的治疗效果具有明显的相关性（r = 0.302）。由此可见，对合并有GO的甲亢患者而言，有效的控制甲亢是缓解GO的根本。此结论与Baldys-Waligorska等的研究结果基本一致 ^[10]。原因可能为¹³¹I治疗后甲状腺的体积缩小，可导致甲状腺—眼眶交叉反应抗原的减少和自体反应T淋巴细胞耗竭，进一步通过免疫调节作用使GAG生成减少，球后组织炎症、水肿逐渐消退，眼部症状随之得以缓解或消除。

本研究结果证实，¹³¹I治疗后约22.4%的患者GO无明显变化，4.3%的患者反而加重。¹³¹I治疗甲亢导致GO加重的机制主要是血中FT₃、FT₄浓度降低过快，对垂体的负反馈作用大大减弱，尤其是发生甲减时TSH迅速升高，作用于眶内组织的位点，促使成纤维细胞增生和GAG合成，GAG的亲水性进一步造成眶内组织肿胀，从而加重突眼。我们进一步分析发现，服¹³¹I后甲亢临床治愈的患者中，GO无效率及恶化率分别为18.8%和3.3%；而在发生甲减的患者中，GO的无效率及恶化率为17.2%和4.7%，两组间无明显差异。也就是说，¹³¹I治疗后出现甲减并未明显加重GO。此结果与以往的研究略有不同^[11]，原因可能为我们在对患者进行密切的随访过程中，对出现亚临床甲减或早发甲减的患者及时给予足量的甲状腺素替代治疗，稳定下丘脑—垂体—甲状腺轴的反馈调节功能，从而有效控制了¹³¹I治疗后GO的进展。

我们的研究表明，¹³¹I 治疗后Graves’甲亢无效或复发组（而非甲减组）患者GO的恶化率明显高于其他组别；Graves’甲亢无效、复发或虽治疗有效但并未痊愈的患者GO无效的机率要高于治愈组和甲减组。总而言之，通过¹³¹I治疗缓解甲亢是控制GO的根本措施。服¹³¹I后加强随访，及时发现和纠正甲减可有效避免GO的加重。

此外值得一提的是，对于¹³¹I治疗前处于活动期的中度GO患者，服¹³¹I前后辅以糖皮质激素治疗可有效预防GO的进展^[3、12]。本研究所选取的652例患者中共54例在接受¹³¹I治疗的同时应用了糖皮质激素，结果仅4例服¹³¹I后GO恶化（占7.4%），17例未见明显变化，其余患者GO均得到不同程度的改善，有效率约为61.1%。

参考文献：

1. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. New Engl J Med, 2010, 362(8): 726-738. PMID: 20181974.

2. 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊断指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志, 2007, 46(10): 876-882.

3. Bartalena L, Baideschi L, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol, 2008, 158(3): 273-285. PMID: 18299459.

4. 谭建, 张桂芝, 周荫保. ¹³¹I治疗甲亢剂量的实用计算方法及应用. 中国地方病防治杂志, 1995, 10(增刊): 21-22.

5. Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med, 2009, 360(10): 994-1001. PMID: 19264688.

6. 蒋宁一, 匡安仁, 谭建, 等. ¹³¹I治疗Graves甲亢专家共识（2010）.中华核医学杂志, 2010, 30(5): 346-351.

7. 桑士标, 李清茹, 吴翼伟. 云克治疗甲亢伴浸润性突眼的疗效分析. 苏州大学学报（医学版）, 2005, 25(6): 1106-1107.

8. 王新民, 徐晨, 李路. Graves病459例5年追踪研究. 中国实用内科杂志, 2002, 22(5): 282-284.

9. 田蓉, 匡安仁, 秦卫仕. ⁹⁹Tc-MDP与免疫抑制疗法治疗Craves眼病的对比研究. 中华核医学杂志, 2000, 4(2): 250-253.

10. Baldys-Waligorska A, Stefanska A, Golkowski F, et al. Evaluation of radioiodine ¹³¹I treatment in Graves' disease patients with mild orbitopathy. Przegl Lek, 2009, 66(4): 166-169. PMID: 19708504.

11. Acharya SH, Avenell A, Philip S, et al. Radioiodine therapy for Graves’s disease and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69(6): 943-950. PMID: 18429949.

12. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid, 2011, 21(6): 593-646. PMID: 21510801.