协同增效八类药物，维生素D竟如此深藏不露！

导读：本篇综述从协同增效和降低不良反应两个方面，描述了维生素D（VD）与常用药物联合应用时可能带来的额外获益。

VD缺乏在临床和日常生活中较为常见，缺乏程度受年龄、性别、营养状况和日晒量的影响，个体差异普遍存在，其中老年人群、儿童和孕妇更容易罹患VD缺乏症。VD缺乏除了会引起肌肉和骨骼疾病外，也与免疫、神经和心血管系统疾病的发生密切相关。

在日常生活中，大多数人补充维生素D（VD）是为了促进钙剂的吸收。不过，可能很少有人意识到，VD的补充除了能够促进钙的吸收和发挥免疫调节功能外，当其与多种常用的临床药物联合使用时，还能起到增加药效或降低不良反应的作用。而VD本身广泛的生理作用可能是带来这种获益的原因之一。

协同增效篇

1.降糖药物

虽然，单用VD不能改善糖尿病患者胰岛素分泌和胰岛素敏感性，但有研究表明，VD与降糖药物合用能够发挥协同降糖作用。

其中，VD与二甲双胍联合应用可改善2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素敏感性，并有助于大鼠肝脏的保护。一例成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的病例报告发现，VD类似物与DPP-4抑制剂西格列汀联用，可改善糖尿病患者的β细胞功能并维持良好的血糖控制。

2.心血管药物

VD在心血管系统中发挥着广泛的作用，VD缺乏不仅会导致多种心血管疾病的发生和发展，而且也可能掩盖心血管治疗药物的作用，导致疗效低于预期。

虽然，VD的降压作用尚未得到证实，但研究表明，联合使用可以增加多种降压药的疗效，推测是因为VD在调节肾素-血管紧张素系统（RAS）、减少氧化应激和炎症反应方面的生理作用。

?在高血压大鼠模型中，VD联合依那普利、厄贝沙坦和氯沙坦，可显示出更显著的降压作用；

?大鼠试验表明，VD和β受体阻滞剂普萘洛尔可通过两种不同的降压机制发挥协同降压作用；

?人体试验表明，VD可辅助钙离子拮抗剂硝苯地平进行降压治疗，联合应用降压效果更佳；

?临床试验发现，VD与阿托伐他汀联用可发挥协同降低胆固醇的作用（P＜0.005)。

3.神经系统用药

VD可通过影响神经营养因子的产生和释放、神经介质的合成、细胞内钙稳态、神经组织氧化损伤等来调节神经系统的发育和功能，从而与多种神经系统用药发生协同作用。

拉莫三嗪、阿米替林：有研究表明，当与拉莫三嗪联用时，VD能够明显增强其抗癫痫作用。而充分补充VD后，阿米替林的抗偏头痛作用得到增强，患者偏头痛的发作次数减少。

氯氮平、氟西汀：单用VD对抑郁症无明显疗效，但VD与抗抑郁药氯氮平、氟西汀联合应用时，后者抗抑郁效果明显优于单药治疗，显示了联合用药的协同效应和增效作用。

美金刚：另外，单用VD对于阿尔兹海默病的治疗没有效果，但有研究显示，经美金刚联合VD治疗6个月，阿尔兹海默病患者的认知能力得到更优的改善。

VD可促进大脑某些区域多巴胺相关基因的转录变化，增加了多巴胺的释放。因此科研人员推测，VD与神经系统药物的协同作用并不是简单的药物效应叠加，而是系统间的相互作用。

4.抗肿瘤药物

近年来，有关VD联合不同化疗药物的抗癌治疗方案已在II期或III期临床试验开展，部分取得了良好的临床效果。

其中，联合VD可以起到增强或协同作用的抗癌药物包括DNA损伤剂（顺铂、卡铂和阿霉素）、抗代谢药（5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基喹啉和吉西他滨）和微管抑制剂（紫杉醇和多西他赛）。

虽然联合VD可带来协同作用，但背后的机制并不相同，部分是通过激活凋亡信号通路（如吉西他滨）发挥作用；部分是通过调节肿瘤抑制基因（如5-Fu）的表达来发挥作用；部分则是通过增强肿瘤氧化损伤效应（如阿霉素）和免疫调节来发挥作用。

5.激素

VD与孕酮或糖皮质激素联合应用可增强后者生理效应。其中，VD与糖皮质激素联合应用在哮喘控制中的作用已经多项临床研究证实。并且有研究表明，与单用布地奈德或布地奈德联合沙丁胺醇/福莫特罗相比，雾化吸入布地奈德联合VD能显著改善儿童的肺功能，减少气道炎症，改善哮喘控制，改善一秒用力呼气量（FEV1），减少哮喘发作，减少激素用量。

黄体酮和VD都是天然激素，经证实具有神经保护作用。VD可通过调节神经炎症、氧化损伤和生长因子，特别是通过触发BDNF/TrkB/erk1/2信号，协同黄体酮减轻缺血性损伤。黄体酮与VD联合治疗还能激活丝裂原活化蛋白激酶，发挥神经保护作用，研究证实，联合用药对大鼠空间参考记忆的保护作用优于单用黄体酮。

6.免疫抑制剂

VD缺乏可增加多种自身免疫性疾病和感染性疾病的发病风险，VD与临床免疫抑制剂（如他克莫司、环孢素、阿维菌素A）联合使用可产生协同作用。另外，有临床研究表明，VD联合他克莫司治疗儿童白癜风优于他克莫司单药治疗，VD可提高阿维菌素A治疗银屑病的临床疗效。

7.抗丙型肝炎药物

长效聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α联合利巴韦林是目前公认的最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通干扰素α或复合干扰素联合利巴韦林。

临床研究发现，慢性丙型肝炎患者的VD水平以及VDR基因多态性与PEG-IFN联合利巴韦林治疗的效果密切相关，而补充VD可增强PEG-IFN/利巴韦林治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的疗效。

meta分析显示，VD联合PEG-IFN-α注射液和利巴韦林口服治疗，24周后可显著提高丙型肝炎病毒应答率，同时VD的补充应用对维持病毒应答率也有积极作用。但回顾性研究发现25（OH）D水平并不影响抗病毒治疗对单纯基因1型HCV感染者的疗效。

8.抗血小板药物

抗血小板药物能抑制血小板环氧化酶的生长，但血小板抵抗是抗血小板药物临床应用中常见的问题。有研究显示，人体内VD以及VD结合蛋白水平与血小板抵抗密切相关。

一项涉及503名患者的研究发现，在使用二磷酸腺苷受体拮抗剂（如氯吡格雷）的患者中，随着人体内VD浓度的降低，高残留血小板反应性（HRPR）事件的发生率显著增加。而携带VD结合蛋白（DBP）G等位基因的VD缺陷患者，尤其是纯合子患者，HRPR的发病率也会显著增加。

降低不良反应篇

1.心血管用药

VD缺乏不仅是心血管疾病的危险因素，也是心血管药物引发不良反应的危险因素。而VD的补充可改善心血管药物（如他汀类和抗高血压药物）不良反应发生率和严重程度。

近期多项研究发现，VD缺乏会增加他汀类药物肌肉相关不良反应（MRSE）的发生风险，补充VD不仅可以改善或预防此类不良反应的发生，还能够减轻辛伐他汀引起的心肺功能障碍和偏头痛。而在发生他汀类肌病患者中补充VD，可能是提高药物依从性、预防心血管疾病和死亡率的有效策略。有研究表明，替米沙坦联合VD类似物对阿霉素诱导的肾病小鼠肾损伤有一定的改善作用。此外，骨化三醇对卡托普利诱导的角质形成细胞脱落和凋亡具有保护作用。

2.神经系统用药

VD能够改善抗癫痫药物/帕金森氏病治疗药物——左旋多巴、吗啡对人体肝脏、免疫系统和神经系统的不良反应。研究发现，补充VD对肝细胞癌大鼠肝结节的形成、抗氧化酶和DNA损伤具有明显的保护作用。此外，还可以改善丙戊酸诱导的孤独症大鼠自闭症样行为的发生和发展。

推测是因为抗癫痫药物可降低体内VD水平，而补充VD可能有助于改善VD缺乏引起的症状。此外，细胞试验表明，骨化三醇可通过激活PI3K信号通路，减少氧化应激，显著降低左旋多巴对神经干细胞的毒性作用。VD还通过产生活性氧减少吗啡诱导的T细胞凋亡，防止吗啡对免疫系统的不良影响，但不影响吗啡的镇痛作用。

3.抗肿瘤药物

VD对抗肿瘤药物不良反应的改善主要表现在降低不良反应发生率、减少骨丢失、保护肾脏、减轻药物性疼痛等方面。

?VD干预可抑制氮芥诱导的诱导型一氧化氮合酶的产生，从而减轻局部皮肤损伤，促进组织修复，防止骨髓枯竭；?VD可通过抑制纤维化、凋亡和增殖因子来减轻顺铂和阿霉素引起的肾损害；

?有研究表明，VD对阿霉素引起的大鼠染色体损伤具有剂量依赖型的保护作用；

?在临床实践中，补充VD可显著提高血清25（OH）D浓度，减轻来曲唑引起的关节疼痛；

?有研究发现VD类似物可以改善米托蒽醌引起的疼痛。

4.免疫抑制剂

肾毒性是环孢素、他克莫司等免疫抑制剂日益突出的临床安全问题，因此在治疗过程中尤其要关注肾脏保护。与单药治疗相比，他克莫司联合VD可通过免疫应答和NF-kappa B/TLR 4通路有效减轻免疫球蛋白A肾病（IgAN）大鼠肾组织损伤。VD可通过降低tgf-b1和Smad信号转导的表达，减轻环孢素肾病。此外，VD可预防环孢素诱导的大鼠牙槽骨丢失，并使相关炎症介质的产生恢复到正常水平。

5.其他药物

庆大霉素（GM）是一种氨基糖苷类抗生素，广泛应用于抗感染治疗，但其相关的氧化应激和肾损伤的副作用限制了长期临床应用。Park-JW等人发现VD类似物可通过抑制大鼠肾组织的炎症和纤维化来预防GM诱导的肾损伤。VD联合GM可使得急性肾损伤（AKI）大鼠收缩压降低，尿量增加，谷胱甘肽升高。

此外，阿仑膦酸钠联合VD可减轻肾损伤副作用，而阿仑膦酸钠与骨化三醇组合成的复合肠溶片能最大限度地减少阿仑膦酸钠的副作用，减轻对食管和胃肠粘膜的损害，提高临床用药耐受性。

有研究表明，VD缺乏是血管造影剂泛影葡胺或钆特酸葡胺引起肾毒性的潜在危险因素。

多大剂量的VD能够带来上述获益？

多大剂量的VD能够带来上述获益？目前尚不清楚。

相关指南建议，400-800IU/d的VD即可满足大多数人的健康需求，其中最大VD推荐剂量为4000IU/d。但是，如果想实现上文中提及的额外获益，与其他药物联合使用时，VD的剂量可能与推荐剂量不同。

例如，在降低其他药物不良反应发生率或严重程度的研究中，2项研究中的VD用量为800IU/d，2项为2000IU/d，1项为3333IU/d；在增加其他药物临床疗效的研究中，4项研究VD使用剂量为200IU-1000IU/d，8项为1000-2000IU/d和2项为5000IU/d。可见，绝大多数相关研究中VD的剂量大于指南推荐的400-800IU/d。

那么，大剂量VD一定能够带来上述获益？同样尚不清楚。但目前较为明确的是VD缺乏很可能导致其他药物治疗失败（疗效不佳）或增加药物不良反应。因此，将患者VD水平调整到正常水平对药物治疗是非常必要的，也是临床医生可以进行的第一步，如果患者/医生希望通过VD的联合来提高药物的疗效等，那可能需要根据不同药物的情况来适当调整VD剂量。