血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症

血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症是近年来逐渐被认识的疾病，其诊断要点是血总钙、血离子钙水平持续正常，血甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平升高，同时需除外继发性甲状旁腺功能亢进的因素。其诊断多在进行骨质疏松症或其他疾病检查时发现，部分患者临床无症状，部分有骨质疏松、骨折、肾结石等靶器官损害或代谢异常。关于其发病机制、临床表现、自然进程、转归目前尚无统一意见，双膦酸盐、拟钙剂药物治疗及手术切除治疗或有益处。

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是因甲状旁腺组织原发病变所致甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌过多以致钙磷代谢异常为主要特征的一组临床症候群。以往该病主要是在出现临床症状后就诊，随着血钙成为常规检查项目，无症状PHPT比例增加，PHPT的患病率及年发病率也较前显著增加。随着血PTH检测的普及，尤其是在骨软化、骨质疏松、骨量下降、骨折和肾结石的人群中，发现了一个特殊类型，即血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症(normocalcemic PHPT，NPHPT)。但关于该病的流行病学、发病机制、自然进程和转归尚不清楚，目前尚存争议。本文就其相关研究做一综述。

NPHPT的定义在2008年第3次国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进症研讨会上首次得到公认，是指在除外继发因素的基础上，血PTH水平升高同时经血白蛋白调整的总钙及离子钙水平持续正常。

NPHPT的诊断强调血总钙及离子钙水平均持续正常。有研究提出血离子钙较血总钙能更灵敏地反映甲状旁腺功能和骨代谢状况，且有研究发现，部分诊断为NPHPT的患者，在其血总钙正常的情况下会有血离子钙的升高，若不检测离子钙会造成诊断假阳性。

目前应用较为广泛的PTH检测方法为第2代免疫放射分析技术，该技术不仅可检测有生物活性的PTH1-84，也可检测其代谢产物中大的羧基端片段，如PTH7-84,而第3代检测技术能够只检测PTH1-84。Tachibana等认为，如果甲状旁腺腺瘤患者产生的只是PTH7-84，尽管血PTH明显增高，也应诊断为无功能甲状旁腺腺瘤，而不是NPHPT。

此外，Jin等建立了一个列线图用于PHPT(尤其是合并维生素D缺乏时)的诊断，测定患者PTH、血总钙(serum total calcium，SCa)及25羟维生素D(25 hydroxyl vitamin D，25OHD)水平，应用以下方程计算每个受试者预期PTH正常上限值(PTHmax)：PTHmax(pg/mL)=120-[6×SCa(mg/dL)]-[1/2×25OHD(ng/mL)]+[1/4×年龄(岁)]。在477例手术病理证实为PHPT的患者中进行验证，结果显示：(1)若患者实测血PTH水平大于PTHmax，即可诊断为PHPT：若同时血钙高于正常上限，则为高钙血症的PHPT(hypercalcemic PHPT，HC-PHPT)；若同时血钙低于正常上限，无论维生素D水平如何，则应诊断为NPHPT；(2)若实测PTH小于PTHmax，且维生素D水平低于正常，则提示为继发于维生素D缺乏的甲状旁腺功能亢进。应用该公式在诊断HC-PHPT和NPHPT时的准确性分别为98%和96%。Jin等提出应用该公式可预测HC-PHPT和NPHPT，且在维生素D缺乏的情况下可将原发和继发性甲状旁腺功能亢进相鉴别，缩短了补充维生素D来证实原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的时间，可更早诊断并提早干预NPHPT，但此公式仍需要大样本病例的验证。

诊断NPHPT，需除外引起继发性甲状旁腺功能亢进的因素

维生素D缺乏：维生素D缺乏为继发性甲状旁腺功能亢进最常见的原因，故在诊断NPHPT时应首先除外。但对于那些血钙正常、PTH升高的患者，不能单纯因血25OHD水平低于正常而排除原发性甲状旁腺功能亢进。尚有部分NPHPT患者可合并维生素D缺乏。目前对于25OHD低于多少会引起PTH升高尚无公认的界值。包括美国内分泌协会在内的一些专业协会推荐的25OHD正常下限为30 pg/mL，且先前的一些研究证实当25OHD水平低于此值时血PTH水平开始升高，但包括美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)在内的一些研究机构对此界值并不认同。故目前不同的临床研究中血25OHD的参考范围也有所不同。

肌酐清除率降低：是指估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/min。有研究显示当eGFR＜60 mL/min时血PTH水平开始升高；且近期Walker等通过骨组织活检发现，当肌酐清除率＜60 mL/min时，反映骨重建的指标(如吸收陷窝面积百分数)显著增加。故在诊断NPHPT时保证eGFR＞60 mL/min应该是合理的。

负荷试验：有报道钙负荷试验有助于原发性和继发性甲状旁腺功能亢进鉴别。Hagag等的口服钙(1 g元素钙)负荷试验显示，Product P(PTH谷值浓度×血钙峰值浓度)和Ratio R(PTH降低值/峰值血钙增高值)两个结果联合，能够有效鉴别NPHPT和继发性HPT，其敏感度为100%，特异度为87%。Zhao等和Zhu等的钙负荷试验[分别静脉输注元素钙4 mg/(kg?h)×2 h和3 mg/(kg?h)×2 h]结果表明，两者的PTH-IR(PTH抑制率=PTH基线-PTH最低值/PTH基线)分别为73%、71.26%时都能将PHPT和正常人相鉴别，前者的敏感度和特异度分别为95%和99.9%，后者的敏感度和特异度分别为89.3%、95.7%；此外，Zhu等的试验表明PTH-IR为82.26%时能将轻度PHPT与轻度继发性HPT(血肌酐137~300 μmol/L)相鉴别，敏感度和特异度均可达100%。

其他：高钙尿症、胃肠吸收功能异常、其他代谢性骨病(如Paget's病)、肝病及未控制的甲状腺疾病等均可能干扰血PTH水平，其中，Eisner等的研究表明可通过氢氯噻嗪试验鉴别表现为高钙尿症的PHPT和因肾泄漏致尿钙增加的继发性HPT。尚有一些药物可影响血PTH及血钙水平，如噻嗪类利尿剂、锂剂、双膦酸盐、抗癫痫药、雌激素等。在诊断NPHPT时应将这些继发因素考虑在内。

NPHPT临床表现

现有临床资料显示，NPHPT患者可无明显临床表现，但也有部分患者在血钙水平正常时即有靶器官损害的表现。

研究显示在37例诊断为NPHPT的患者中，最常见的临床表现是骨质疏松(占57%)，11%有脆性骨折，14%有肾结石。另1个34例NPHPT的队列中，临床表现中最常见的为肾结石(35%)，其他依次是高钙尿症(18%)、骨质疏松(18%)和胆囊结石(6%)等。Amaral等的研究表明，NPHPT组和HC-PHPT组肾结石(18.2%vs.18.9%，P=0.937)和骨折发生率(15%vs.10.8%，P=0.726)，差异均无统计学意义；而NPHPT组桡骨远端骨密度(bone mineral density,BMD)高于HC-PHPT组(0.54±0.15vs.0.45 ± 0.18，P=0.046)；两组腰椎和股骨颈BMD比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。Lowe等对NPHPT患者(37例)的研究表明，腰椎(38%)和髋部(34%)骨质疏松较桡骨远端1/3(22%)更常见，且BMD提示远端桡骨1/3皮质骨骨量下降程度轻于腰椎和髋部(T值：腰椎为-2.0±0.25，髋部为-1.84±0.18，桡骨远端1/3为-1.74±0.22)。而先前有研究表明HC-PHPT患者桡骨远端1/3皮质骨骨量下降较腰椎和股骨颈明显。故推测可能是HC-PHPT患者的PTH对皮质骨的分解代谢作用强于NPHPT患者。

在代谢方面，与健康人群相比，Cakir等和Temizkan等的调查发现NPHPT患者与正常对照者在糖耐量和血脂水平方面，差异无统计学意义(P＞0.05)；而之前有研究认为NPHPT患者较正常对照组空腹血糖(5.29 mmol/Lvs.4.75 mmol/L，P=0.007)、极低密度脂蛋白(0.62 mmol/Lvs.0.528 mmol/L，P=0.032)、总三酰甘油(1.93 mmol/Lvs.1.72 mmol/L，P=0.007)等脂代谢水平相比，虽然差值很小，但差异有统计学意义(P＜0.05)。Chen等调查了NPHPT患者的血压水平，NPHPT组较正常对照组有更高的收缩压[(141.9±20.2) mmHg vs.(131.2±16.5)mmHg，P=0.041，1 mmHg=0.133 kPa]和舒张压[(85.2±12.4)mmHgvs.(76.8±10.3)mmHg，P=0.026]。另一方面，与高钙血症性PHPT相比，Tordjman等的研究显示NPHPT组和HC-PHPT组高血压、高血脂、糖耐量异常和心脑血管疾病发生率相近。Bergenfelz等研究数据表明，NPHPT组和HC-PHPT组空腹血糖、三酰甘油、胆固醇在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，但HC-PHPT组较NPHPT组收缩压水平更高，分别为(153±25)mmHgvs.(141±21)mmHg(P＜0.05)。

NPHPT治疗和随访

大部分NPHPT患者为无症状的隐匿型，但部分NPHPT患者在后期会发展为高钙血症。且有一些因其他疾病而偶然诊断的患者，在诊断时即有靶器官损害，故提示该病可能需要干预。但因为对于该病发病机制、临床表现和转归认识尚不充分，目前对该病治疗尚无统一意见。

在并发靶器官损害的NPHPT患者中，小样本报道的可能有效的治疗方法类同于经典的PHPT，包括药物治疗和手术切除。

药物治疗目的是减少NPHPT相关的靶器官损害，而不是期望血PTH水平达到正常。对于NPHPT可能有效的药物包括双膦酸盐类、拟钙剂。一些研究表明阿仑膦酸盐在HC-PHPT患者中可增加腰椎、髋部或股骨颈的BMD，但其在NPHPT中的研究甚少。近来Cesareo等对比了绝经后NPHPT患者用阿仑膦酸钠/维生素D3和单用维生素D3治疗1年后的BMD的变化，结果显示前者的腰椎、股骨颈和髋部BMD较后者对比显著增加(分别为腰椎：+4.7%和-1.6%；股骨颈：+2.6%和-1.7%；髋部：+4.0和-1.4%，均P=0.001)，第3、6、12个月时两组测得的血钙、尿钙和血PTH水平无明显变化。有报道拟钙剂在HC-PHPT中可降低血钙和血PTH，但对骨密度无明显影响。Brardi等在一项前瞻性研究发现西那卡塞应用在以肾结石为突出表现的HC-PHPT和NPHPT患者中可以减少肾结石的数量和体积，但未说明其对血钙、PTH和骨转换指标的影响。小样本短期研究显示雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬，在治疗HC-PHPT患者中有增加BMD、降低血钙和骨转换指标的作用，但目前尚无研究来说明其在NPHPT患者中的有效性。

手术治疗方面，Koumakis等发现伴骨质疏松的NPHPT患者，行甲状旁腺切除后1年，大约有一半患者BMD显著提高，且术前碱性磷酸酶水平升高超过中位数可作为预测BMD增加的指标。该结果证实了手术对于NPHPT患者的有效性，但对于NPHPT患者的手术时机目前尚无统一标准。

在随访方面，依据第4次国际无症状甲状旁腺功能亢进专家研讨会的指南，建议对NPHPT患者每年常规检测血钙和血PTH水平，每1~2年检测骨密度；对于进展为高钙血症者，建议按照经典甲状旁腺功能亢进处理；对于疾病出现进展者，如发生骨密度下降、骨折，出现肾结石或肾钙质沉着者，建议进行手术干预。