原发性醛固酮增多症的浅认识

高血压、抑制的血浆肾素活性 (PRA)和醛固酮排泄增加是原发性醛固酮增多综合征的特征，1955年首次全面描述。醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma，APA)和双侧特发性醛固酮增多症(IHA)是原发性醛固酮增多症最常见的亚型。PAs几乎均有体细胞突变，包括编码以下基因的基因成分突变：

编码Kir 3.4 (GIRK4)钾通道(KCNJ5)、

钠/钾和钙ATP酶(ATP1A1和ATP2B3)、

电压依赖性C型钙通道(CACNA1D)

β-连环蛋白激活突变(CTNNB1)。

单侧增生（unilateral hyperplasia）或原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)，是一种更少见的形式，由主要单侧肾上腺的肾小球带的小结节或大结节增生引起的。家族性醛固酮增多症(FH)也很少见，已经描述了四种类型。

肾上腺皮质因素导致的高血压

低肾素伴高醛固酮

原发性醛固酮增多症

醛固酮生成腺瘤（Aldosterone-producing adenoma，APA）--30%

双侧特发性增生(Bilateral idiopathic hyperplasia ，IHA)--60%

原发性(单侧)肾上腺增生（Primary or unilateral adrenal hyperplasia）--2%

产生醛固酮的肾上腺皮质癌--<1%

家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH）

1型FH (CYP11B1/CYP11B2种系嵌合基因)--<1%

2型FH(APA或IHA；种系CLCN2突变)--<6%

3型FH(种系KCNJ5突变)--<1%

4型FH(种系CACNA1H突变)--<0.1%

异位醛固酮生成腺瘤或癌--<0.1%

低肾素伴低醛固酮

先天性肾上腺增生

11β-羟化酶缺乏

17α-羟化酶缺乏

产生脱氧皮质酮的肿瘤

原发性皮质醇抵抗（Primary cortisol resistance）

表观盐皮质激素增多症(Apparent mineralocorticoid excess，AME)/11β-HSD 2缺陷

遗传性

1型AME

2型AME

获得性

甘草或甘珀酸摄入(1型AME)

库欣综合征(2型AME)

库欣综合征

外源性糖皮质激素给药--最常见的原因

内源性

ACTH依赖性---85%

垂体

异位

ACTH非依赖---15%

单侧肾上腺疾病(腺瘤或癌)

双侧肾上腺疾病

双侧腺瘤

大结节增生

原发性色素结节性肾上腺疾病(罕见)

治疗原则

治疗目标是防止与高血压、低钾血症、心血管损伤和肾毒性相关的并发症和致死情况。了解原发性醛固酮增多症的原因有助于确定合适的治疗方法。血压正常化不应该是唯一的目标。除了肾脏和结肠，盐皮质激素受体还存在于心脏、大脑和血管中。醛固酮分泌过多会增加心血管疾病的风险和发病率。因此，对所有原发性醛固酮增多症患者来说，循环醛固酮正常化或盐皮质激素受体阻断应该是治疗计划的一部分。然而，临床医生必须了解，大多数长期原发性醛固酮增多症患者都有一定程度的肾功能不全，但这种肾功能不全被与醛固酮过多相关的肾小球滤过率增高所掩盖。潜在慢性肾脏疾病的真实程度只有在有效的药理学或外科治疗后才会变得明显（即充分治疗后可能显现出真实的肾功能受损情况）。

醛固酮腺瘤和单侧增生的外科治疗

单侧腹腔镜肾上腺切除术是APA或单侧增生患者的最佳治疗选择。如前所述，就生活质量参数而言，手术的有益效果优于盐皮质激素受体拮抗剂的慢性药物治疗。单侧肾上腺切除术是单侧肾上腺疾病患者的最佳治疗方法。

双侧肾上腺切除术外科治疗对IHA患者不是一个好的治疗选择；相反，盐皮质激素拮抗剂的终生治疗是首选治疗。

手术方法中，由专业肾上腺外科医生进行腹腔镜肾上腺切除术是首选的。因为APA很小并且可能是多发性的，所以整个肾上腺都应该切除。为了降低手术风险，术前应补充钾或盐皮质激素受体拮抗剂或两者并用来纠正低钾血症(但术后立即停用)。应在手术后1至2天检测PAC，以确认生化治疗。一般而言，降压药物的数量和剂量可在手术后减少50%--终止任何可能导致高钾血症的药物(如ACE-I、ARB)。手术对高血压的全部影响可能需要长达3个月。由于RAA轴慢性抑制导致的暂时性低醛固酮症的风险，在术后4周内应每周监测血清钾水平，并应增加膳食钠。在一项对142名手术治疗患者的多中心研究中，术后高钾血症的患病率为9.9%；高钾血症患者年龄较大，肾功能比非高钾血症患者组差。在一项对192例原发性醛固酮增多症患者进行的研究中，12例(6.3%)出现术后高钾血症(血清钾中位数为5.5mmol/L，范围为5.2-6.2mmol/L)；出现的中间时间为13.5天(范围为7-55天)。

尽管几乎100%的患者术后血压控制有所改善，但单侧肾上腺切除术后的平均长期高血压治愈率在30%至60%之间。肾上腺切除术后的持续性高血压，与高血压伴一级以上亲属、术前使用两种以上抗高血压药、年龄较大、血清肌酐水平升高和高血压持续时间直接相关，并且最有可能由并存的原发性高血压所引起。

药物治疗

IHA和GRA应该接受药物治疗。此外，尽管不是最佳方案，但APA的治疗如果包括盐皮质激素受体阻断也是可能的。限制膳食钠(每天钠含量低于100mEq)、保持理想体重、避免吸烟和定期有氧运动对药物治疗的成功可有很大贡献。没有安慰剂对照的随机试验评估过药物治疗原发性醛固酮增多症的相对疗效。

在一项对602名接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者进行评估的纵向研究中，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的心血管事件发生率更高。心血管事件和死亡率的额外风险仅限于在药物治疗中PRA仍受抑制的原发性醛固酮增多症患者中，这表明盐皮质激素受体拮抗剂的剂量不足。由于一些原发性醛固酮增多症患者伴有低肾素原发性高血压，因此PRA的测量可能不是指导治疗的最佳方法；相反，记录有效盐皮质激素阻断的更实际的治疗目标是在无需口服补充钾的情况下，血钾处于正常中上范围。

50多年来，螺内酯一直是治疗原发性醛固酮增多症的首选药物。规格有25mg、50mg和100mg的片剂（美国）。剂量最初为每天12.5-25mg，如果需要，可增加至每天400mg，为无需口服KCL时达到正常中上范围的血钾。低钾血症纠正反应迅速，但高血压可能需要4-8周才能得到纠正。经过几个月的治疗，螺内酯的剂量通常可以减少到每天25-50mg；剂量调整基于正常值范围内中上的目标血清钾水平。在治疗开始后，应经常监测血清钾和肌酐(尤其是肾功能不全或糖尿病患者)。螺内酯可延长地高辛的半衰期，开始使用螺内酯治疗时可能需要调整地高辛的剂量。应避免同时使用水杨酸盐进行治疗，因为会干扰活性代谢物的小管分泌，并降低螺内酯的有效性。然而，螺内酯对盐皮质激素受体选择性较差。例如，对雄激素受体的拮抗作用可能导致痛性男性乳房发育、勃起功能障碍和性欲降低，而对孕酮受体的激动剂活性导致女性月经紊乱。

依普利酮是一种基于类固醇的抗盐皮质激素，作为一种竞争性和选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2003年被美国FDA批准用于治疗无并发症的原发性高血压。依普利酮中的9，11-环氧基团导致分子的促孕和抗雄激素作用显著降低；与螺内酯相比，依普利酮对雄激素受体的结合亲和力为0.1%,对孕酮受体的结合亲和力小于1%。一项在原发性醛固酮增多症患者中，比较依普利酮和螺内酯(分别为100-300mg和75-225mg)疗效、安全性和耐受性的随机双盲试验，研究人员发现螺内酯在降低血压方面更为优越，但与男性乳房发育(21% vs 依普利酮的5%)和女性乳腺疼痛(21% vs 依普利酮的0%)的发生率更高有关。对于原发性醛固酮增多症，开始时剂量为25 mg，2/日(每日两次是由于依普利酮的半衰期比螺内酯短)并向高剂量调整是合理的；目标是在没有补钾的情况下的血钾浓度在正常范围中上。美国FDA批准的高血压最大剂量为每天100mg。然而，依普利酮的效价研究显示，与螺内酯相比，每mg的效价降低了25%至50%。因此，通常每天用200至300mg依普利酮治疗原发性醛固酮增多症患者，以达到目标血清钾浓度。与螺内酯一样，密切监测血压、血钾和血肌酐水平也很重要。副作用包括头晕、头痛、疲劳、腹泻、高甘油三酯血症和肝酶升高。

IHA患者经常需要第二种降压药来实现良好的血压控制。高容量是对药物治疗产生耐药性的主要原因，低剂量噻嗪类药物(如每天12.5-50mg氢氯噻嗪)或相关的磺胺利尿剂与盐皮质激素受体拮抗剂联合使用是有效的。但因为这些药物经常导致进一步的低钾血症，所以应该监测血钾水平。

在开始治疗GRA之前，GRA的诊断应该通过基因检测来确认。在GRA患者中，用生理剂量的糖皮质激素进行慢性治疗可使血压正常化并纠正低钾血症。临床医生应该小心使用过量糖皮质激素导致的医源性库欣综合征，尤其是在儿童使用地塞米松时。应用身体表面积计算最小有效剂量(如氢化可的松，10-12mg/m2/天)，尽量使用短作用药物，如泼尼松或氢化可的松。儿童的目标血压应该由特定年龄的血压百分比来指导。儿童应由具有糖皮质激素治疗专业知识的儿科医生进行监测，并仔细注意防止因过度治疗导致的线性生长迟缓。对这些患者使用盐皮质激素受体拮抗剂的治疗可能与糖皮质激素一样有效，并避免了下丘脑-垂体-肾上腺轴的潜在干扰风险和医源性副作用风险。此外，糖皮质激素治疗或盐皮质激素受体阻滞剂甚至可能在血压正常的GRA患者中发挥作用。

妊娠和原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症在妊娠中并不常见，医学文献中报道的患者不到50例。妊娠中的原发性醛固酮增多症可导致早产、子宫内生长迟缓、胎盘早剥和胎儿宫内死亡。在一些妇女中，妊娠相关血清高孕酮会在盐皮质激素受体处具有拮抗作用，并部分阻断醛固酮的作用；这些患者在妊娠期间的高血压和低钾血症的程度实际上有所改善。而另一些孕妇中，有报道在含有β-连环蛋白突变的APAs中LH/绒毛膜促性腺激素受体的表达增加，并且高血压和低钾血症的程度可因妊娠相关的人绒毛膜促性腺激素的血液水平增加而加重。

病例筛查与非妊娠妇女的检测相同；应采集清晨血样，用于PAC和肾素的测定。如果肾素受抑制的孕妇出现自发性低钾血症，且PAC大于20 ng/dL，则不需要额外的确证试验。然而，如果患者血钾正常，应进行确认性试验。在妊娠环境中进行验证性试验可能具有挑战性，因为卡托普利挑战性试验在妊娠中是禁用的，并且盐水输注试验可能由于水肿而不能耐受。在怀孕的情况下，最佳的确证试验是在24小时的尿液采集中测量醛固酮的排泄量。为了避免暴露在辐射或造影剂中，妊娠时的亚型检测应从腹部MRI平扫开始。单侧APA可以在特定有明显原发性醛固酮增多症(自发性低血钾和PAC >30ng/dL)，伴明显单侧肾上腺腺瘤的孕妇的临床个情况下进行诊断。

高血压和低钾血症的严重程度决定了妊娠期原发性醛固酮增多症的最佳治疗方案。例如，如果患者属于原发性醛固酮增多症缓解程度的患者，则可以避免手术或盐皮质激素受体拮抗剂治疗，直到分娩后。然而，如果高血压和低钾血症明显，则需要外科和/或药物干预。对于那些患有严重原发性醛固酮增多症并伴有单侧APA的女性，可以考虑在妊娠中期进行腹腔镜单侧肾上腺切除术。美国FDA将螺内酯列为妊娠C类药物，因为新生雄性大鼠的女性化已有记录。然而，只有一例人类病例报告称，由于螺内酯治疗多囊卵巢综合征，妊娠前和妊娠第五周使用螺内酯治疗导致一名男婴生殖器不清。依普利酮是美国FDA妊娠B类药物。当原发性醛固酮增多症在孕妇中进行药物治疗时，应使用经批准用于妊娠期的标准降压药物进行治疗。低钾血症应用口服补钾来治疗。在那些不能选择手术的妊娠严重原发性醛固酮增多症的病例中，可以慎重考虑小剂量依普利酮。