小细胞肺癌PD-1/L1免疫治疗临床研究证据

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%。SCLC具有恶性程度高、进展快、更容易出现远处转移的特点。广泛期SCLC中位自然生存仅12个星期。近30多年，广泛期SCLC的一线化疗方案一直为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】，虽然小细胞肺癌对化疗较敏感，一线治疗有效率【客观缓解率（ORR）】在50%-80%范围, 但中位总生存只有10个月左右。其他化疗方案中，只有IP方案【伊立替康+顺铂/卡铂】取得了和EP方案相似的疗效，NCCN指南推荐在特殊情况下可以用IP方案代替EP方案用于SCLC的一线治疗。一旦一线化疗进展，二线化疗疗效较差。近年来免疫检查点抑制剂给SCLC患者带来了新的希望。

一、SCLC一线免疫治疗的临床研究证据：

IMpower 133研究------阿替利珠单抗：

该研究为一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究，旨在评估EP方案【依托泊苷+卡铂】的基础上加上阿替利珠单抗，能否给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益。研究结果显示加上阿替利珠免疫治疗使患者中位总生存延长了2个月。

1. 研究背景：广泛期小细胞肺癌一线标准治疗方案为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】，小细胞肺癌突变负荷（TMB）高，理论上免疫治疗有效。

2. 研究设计：病理学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌，未经治疗的患者，1:1随机分配至接受EP方案+阿替利珠治疗，或EP方案+安慰剂治疗，EP方案为：依托泊苷100mg/平方米体表面积第1-3天，卡铂AUC 5第1天，阿替利珠1200mg第一天，每3周一次，共4次；此后使用阿替利珠或安慰剂维持治疗至不能耐受或疾病进展，主要终点为总生存（OS）。

3. 研究结果：阿替利珠联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别纳入201和202例病人。中位总生存，阿替利珠组比安慰剂组延长2月（12.3月 VS 10.3月）, HR=0.70，减少死亡风险30%。各亚组均提示阿替利珠组优于安慰剂组，包括TMB高和低（根据10 mut/Mb和16 mut/Mb两个阈值）。该研究未探讨PD-L1表达在疗效方面的预测作用。两组客观缓解率相似（60.2% VS 64.4%）。不良事件两组相当，主要来自化疗的不良反应。3-4级不良反应在阿替利珠和安慰剂组分别为56.6%和56.1%。5级不良反应均为1.5%。免疫相关不良反应两组分别为：39.9% VS 24.5%（阿替利珠组 VS 安慰剂组）。主要的免疫相关不良反应为皮疹和甲状腺功能低下。

基于IMpower 133的研究结果，美国FDA于2019.3.18批准阿替利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。2020年2月11日中国NMDA批准阿替利珠单抗在中国上市，本次获批的适应症为：联合EP方案化疗【依托泊苷和卡铂】用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。该适应症是阿替利珠在中国获得的第一个适应症，也是广泛期小细胞肺癌在中国获批的第一个免疫检查点抑制剂。

CASPIAN研究------度伐利尤单抗：

该研究为一项开放标签III期随机对照临床研究。研究中纳入的病人为未经治疗的广泛期小细胞肺癌，所有病人随机分成3组，分别接受如下治疗：1. 度伐利尤单抗联合标准EP方案【依托泊苷+铂】治疗最多4周期，后续使用度伐利尤单抗维持治疗；2. 第二组在前一组治疗的前4周期联合CTLA-4抑制剂tremelimumab。3. 第三组为标准的EP方案组，最多6周期。可以由研究者决定是否行预防性全颅放疗。该研究中度伐利尤单抗用量为每次固定剂量1500mg，与化疗同步使用时每3周一次，维持治疗时为4周一次，直至疾病进展或不可耐受。主要终点为总生存（OS）。2019年11月Lancet报道了第1组和第3组的中期分析数据。两组分别纳入了268和269例病人。度伐利尤单抗联合化疗组明显延长了患者的生存，中位总生存达到13月，对照组为10.3月，减少死亡风险27%【HR=0.73，P=0.0047】。客观缓解率在度伐利尤组和单化疗组分别为68%和58%。3-4级不良事件两组相似，均为62%。3-4级免疫相关不良反应在度伐利尤组和单化疗组分别为5%和小于1%。不良事件相关的死亡分别为5%和6%。基于该研究结果，NCCN指南推荐度伐利尤联合EP方案一线治疗广泛期SCLC。2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准度伐利尤单抗注联合化疗（依托泊苷+卡铂/顺铂）用于未经系统治疗的广泛期SCLC患者的一线治疗。

二、SCLC后线治疗

KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究------帕博利珠单抗：

该研究为一项Ib期单臂研究，旨在评估帕博利珠单抗在广泛期SCLC患者中的安全性和疗效。该研究筛选了163例经过标准治疗失败的SCLC患者，PD-L1（22C3）阳性（≥1%）比例为31.7%。最终24例PD-L1阳性病人入组。接受每2周一次的帕博利珠单抗（10mg/kg体重）治疗，直至疾病进展、不能耐受或满24月。研究结果：中位随访9.8月，所有24例病人均发生了不良事件，最常见的为乏力（7例）、疲劳（7例）和咳嗽（6例）。2例病人发生了3-5级治疗相关的不良事件，其中1例发生胆红素升高，一例发生了乏力、5级结肠炎、肠缺血。一位病人获得完全缓解，有效率（ORR）为33%。中位起效时间（TTR）：2.0月。中位效应持续时间（DOR）为19.4月。中位总生存为9.7月。后续帕博利珠单抗进一步扩大人群，KEYNOTE-158探索在非PD-L1选择性的经过二线以上治疗的转移性SCLC中的疗效，入组患者接受固定剂量帕博利珠单抗200mg，每3周一次，最多2年。2020年4月JTC杂志上发表了KEYNOTE-028和158的荟萃分析结果，共83例患者（028研究中19例，158研究中64例）。客观缓解率为19.3%，其中2例完全缓解（其中1例PD-L1表达阳性），14例完全缓解（其中13例PD-L1表达阳性）。中位随访7.7月，中位缓解持续时间未达到，61%的有效患者效应持续时间超过了18个月。基于以上研究结果，NCCN指南推荐帕博利珠单抗作为复发SCLC的选择。

CheckMate 032研究-----纳武利尤单抗+/-伊匹单抗

该研究为一项1/2期多中心单臂临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+/-伊匹单抗在曾经之后复发的局限期或广泛期SCLC患者中的安全性和活性。最终有216例患者入组，98例接受纳武利尤单抗3mg/Kg体重、3例接受纳武利尤1mg/Kg体重+伊匹单抗1mg/kg, 61例接受纳武利尤1mg/Kg体重+伊匹单抗3mg/kg, 54例接受纳武利尤3mg/Kg体重+伊匹单抗1mg/kg。在上述4组中的客观缓解率分别为10%、33%（1/3例）、23%（14/61例）、19%（10/54例）。3-4级不良事件分别为：13%、0、30%和19%。后续更新数据显示：客观缓解率在纳武利尤单抗联合伊匹单抗组优于纳武利尤单药组（21.9% VS 11.6%），中位总生存在两组分别为5.7月和4.7月。TMB高的病人疗效越好。

基于该研究结果2018年8月FDA批准纳武利尤单抗用于经过铂类和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC，成为首个小细胞肺癌三线治疗选择。

参考文献：

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[4]. Ready, NE, et al. Nivolumab Monotherapy and Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent Small Cell Lung Cancer: Results From the CheckMate 032 Randomized Cohort：J Thorac Oncol, 2020, 15(3), 426-435.

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该文转自微信公众号：肿瘤专科医生DJ