如何调控机体的疼痛“开关”之二：神经性疼痛

神经性疼痛（医学名称——神经病理性疼痛）是对医疗系统的巨大挑战。据报道，美国有8-10%的人口受到慢性疼痛的影响，其中重度患者占5%。大约有一半的患者无法全职工作和/或充分参与日常生活活动，因此慢性疼痛对个人和经济的影响是巨大的。尽管目前有许多治疗炎症性疼痛的方法，但治疗慢性神经性疼痛的药物往往是不够的。此外，许多此类化合物（阿片类、非甾体抗炎药（NSAIDs）和非NSAIDs如齐考诺特）由于存在耐受性和/或安全性问题而不理想。显然，有必要对这一问题采取新的办法。对神经性疼痛机制的研究通常利用这样一个基本原理，即周围神经损伤后神经元自发活动的开始可能引发实验动物的异常疼痛行为和人类的神经性疼痛。由此可以推断，神经性疼痛状态取决于伤害性和非伤害性感觉神经元生理学（自发和/或异位放电）的慢性改变。当伤害性刺激发生时，单纯依靠调控疼痛的各级“开关”是否就足够了吗？假设机体疼痛“开关”同时断电失效怎么办？其实这就是慢性神经性疼痛出现的原因，所有疼痛“开关”失效后，整个神经网络系统是处于一种“不规则放电”的状态，反应到人体就表现为持续性或间歇性的神经性疼痛。这种状态是不是完全没救了吗？————最终还有“王炸”！！！

疼痛中枢调节有一项逆天的本领——“中枢抑制通路网”，就如同一个高速公路快速网络，中枢严密监控着各个路段上的通畅程度。一旦发现有异常情况，脊髓背角就输出抢修队伍，这种模式是通过控制“GABA能”神经传递所决定的强直和相位抑制程度，以及内源性释放阿片类、大麻素和腺苷来调节的。这是代谢型谷氨酸（代表兴奋）和GABA受体（代表抑制）激活之间的一种平衡。如若人体神经损伤，其脊髓背角“GABA能”中间神经元的选择性丢失就会导致兴奋和抑制之间的不平衡。

尽管伤害输入是从外周发送，但是中枢抑制系统可阻断脊髓传输，而导致敏感性降低。同时这些抑制途径具有进化价值，使人们在战斗或逃跑的情况下本能地忽略疼痛，完成使命。现代医学研究发现，肾上腺素能和5-羟色胺能下行通路分别起源于蓝斑和中缝核的神经元，可使脊髓背角局部脑电神经元的激活——这个过程相当于是在高速公路上的疏通作业，当道路上的所有障碍清除之后，神经元的调节能力自动恢复，神经性疼痛则迎刃而解。科学家因此发明了诸如三环抗抑郁药（阿米替林）和选择性5-羟色胺能/去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（度洛西丁）等划时代的药物。此外，众所周知，与单个神经递质再摄取抑制相比，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能“双通道”再摄取抑制在疼痛缓解中表现得更为突出。

慢性神经性疼痛时外周和中枢神经元的反应性增强有许多潜在的靶点，负责致敏的细胞内信号级联的分子成分是新干预措施的关键靶点。尽管痛觉受器兴奋性的机制已经被详细描述，但要开发出有效的治疗方法还面临着一些挑战，我们同时还要识别一些离子通道、受体和第二信使信号分子，开发没有有害副作用的有效治疗干预措施仍然具有挑战性。最后想要告诉大家，整个神经轴的变化程度令人瞠目结舌，目前掌握的调控疼痛的“开关”远远跟不上疾病所需，未来我们需要更多的创新和努力去直面疼痛。