皮质醇增多症

皮质醇增多症(hvpercortisolism) 又称库欣综合征(Cushing’s syndrome)或柯兴综合征，1912年，由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖，痤疮，紫纹、高血压，继发性糖尿病和骨质疏松等。典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

（一）分型：

1.医源性皮质醇症 （10%）：

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现，这在临床上十分常见，这是由外源性激素造成的，停药后可逐渐复原，但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，一旦急骤停药，可导致一系列皮质功能不足的表现，甚至发生危象，故应予注意，长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

2.垂体性双侧肾上腺皮质增生（15%）：

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起，其原因：①垂体肿瘤，多见嗜碱细胞瘤，也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH增多，一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。

3.垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 （15%）：

支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)，甲状腺癌，胸腺癌，鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质，具有类似ACTH的生物效应，从而引起双侧肾上腺皮质增生，故称异源性ACTH综合征。

4.肾上腺皮质肿瘤 （5%）：

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌，肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受ACTH的控制，由於肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩，此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制，皮质醇的分泌量不会改变，肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时，尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤，直径一般小于3～4cm，色棕黄，有完整的包膜，瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似，腺癌则常较大，鱼肉状，有浸润或蔓延到周围脏器，常有淋巴结和远处转移，细胞呈恶性细胞特征， 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生，属增生与腺瘤的中间型，患者血浆ACTH可呈降低，大剂量氟美松无抑制作用。

据统计，临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生，良性腺瘤占20～30%，恶性肾上腺腺癌占5～10%，异位ACTH分泌过多则甚为少见。

（二）发病机制：

1、原发性肾上腺皮质病变：原发于肾上腺本身的肿瘤，其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%，皮质腺癌约占5%；而在儿童，50%以上的腺瘤是恶性的，肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性，不受垂体分泌的ACTH的控制，故称非ACTH依赖型，由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制了垂体ACTH的释放，病人血中的ACTH很低，以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩，腺癌一般较大，生长迅速，除分泌过多的皮质醇外，还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素。

2、垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱：继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生，称库欣病，约占成人库欣综合征的70%，由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱，分泌ACTH过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，可引起皮质醇过多分泌，故属ACTH依赖型。

（三）临床表现：

典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质，脂肪，糖，电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌，此外，ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

1、向心性肥胖 库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖，有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围，典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖，满月脸，水牛背，悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。

2、糖尿病和糖耐量低减 库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病，高皮质醇血症使糖原异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少，于是血糖上升，糖耐量低减，导致糖尿病。

3、负氮平衡引起的临床表现 库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态，长期负氮平衡可引起：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄，宽大紫纹，皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合，不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹，单纯性肥胖患者常有细小紫纹，在鉴别时应予注意。

4、高血压和低血钾 皮质醇本身有潴钠排钾作用，库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因，加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度下肢水肿，尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，同时因氢离子的排泄增加致碱中毒，库欣综合征的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。

5、生长发育障碍 由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，因而对生长发育会有严重影响，少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延，如再有脊椎压缩性骨折，身材变得更矮。

6、性腺功能紊乱 高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下，女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵，男性表现为性功能低下，阳萎。

除肾上腺皮质腺瘤外，其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素，如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加，这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织转化为睾酮，其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现，脱发，头皮多油很常见，这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，是性腺功能低下的另一原因。

7、精神症状 多数病人有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感，失眠，注意力不集中，情绪不稳定，少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。

8、易发感染 库欣综合征患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎，牙周炎，泌尿系感染，甲癣及体癣等等，原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

9、高尿钙和肾结石 高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出，因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系结石，有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%～19%。

10、眼部表现 库欣综合征患者常有结合膜水肿，有的还可能有轻度突眼。

（四）诊断：

1、糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失

2、血浆中的ACTH测定 可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病

3、小剂量地塞米松抑制试验

4、大剂量地塞米松抑制试验(DST)

5、CRH兴奋试验 对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人，可做CRH兴奋试验

6、CT检查

7、磁共振(MRI)检查 对库欣病，MRI是首选方法，与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦，垂体柄和视交叉)，但对直径<5mm的肿瘤，分辨率仍仅为50%

8、B超 对肾上腺增生与腺瘤好，属无创伤检查，方便，价廉，较准确，常用来与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断

（五）治疗：

一、手术治疗

1、垂体肿瘤摘除：适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生，尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤，并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者，可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小，不影响垂体功能，而且属病因治疗，故效果好。

2、肾上腺皮质肿瘤摘除：适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态，故术前、术后均应补充皮质激素。

3、双侧肾上腺摘除：适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有：

①双侧肾上腺全切除：优点是控制病情迅速，并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素，术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。

②一侧肾上腺全切除，另一侧肾上腺次全切除：由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉，如有残留肾上腺增生复发，再次手术十分困难，故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。

在肾上腺围手术期时，应注意以下几点：

①皮质激素的补充：皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平，术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生，应快速静脉补充皮质激素，纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生，并有时会混淆诊断(如气胸、出血等)，应予注意避免发生。

②Nelson症的处理：肾上腺全切除后，垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大，压迫视神经，引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着，甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力，垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。

二、非手术疗法

1、垂体放射治疗：有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发，故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

2、药物治疗：副作用大，疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。

①二氯二苯二氯乙烷(O，P´DDD，dichlorodiphenyldichloroethane)：可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。

②甲吡酮(metyrapone，Su4885)：是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮，从而使皮质醇合成减少。副作用小，主要为消化道反应。但作用暂时，只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌，可克服其阻断作用。

③氨基导眠能(aminoglutethimide)：可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1～1.5g/d，严重者1.5～2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平，必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素，以免发生肾上腺皮质功能不足现象。

④赛庚啶(cyproheptadine)：是血清素(serotonin)的竞争剂，而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH，故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下，一方面补充皮质激素，一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。