肿瘤标志物的秘密（下）

一项分析得出结论CEA诊断结直肠癌的汇总敏感性仅为46% [2]。其他如CA19-9等等常规肿瘤标志物敏感性都不高于此仅0.30。CEA升高的非癌症原因包括胃炎、消化性溃疡、憩室炎、肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病，以及任何急性或慢性炎症状态。吸烟者的CEA水平明显高于非吸烟者[3]。平均吸烟者(7.16 ±1.04 ng/ml) 对比非吸烟者(2.15±0.68 ng/ml)。因为吸烟是个长期慢性的损伤。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)肿瘤标志物专家组推荐，不应将血清CEA等任何其他标志物用作结直肠癌的筛查或诊断性检查[4]。欧洲肿瘤标志物工作组也有类似推荐。

在多种良性疾病中，CA125也会升高，包括子宫内膜异位症[5]、子宫肌瘤肝硬化伴或不伴腹水[6]、盆腔炎性疾病等，甚至约1%的健康女性血清CA 125升高，而且随着月经周期发生波动[7]。其实原理很简单，就是腹腔或者胸腔皮细胞尤其是内皮损伤导致，月经、排卵也都可以。平均CA 125水平进一步随种族和吸烟状态而异(非白种女性和当前吸烟者中较低)，并且随着年龄增长而升高[8]。

AFP通常由胎儿卵黄囊和其他器官产生，在正常成年男性的血清中基本检测不到[9]。血清AFP的正常上限值为低于10-15μg/L。很多组织在恶性变后可恢复产生这种癌胚蛋白的能力，但是血清AFP浓度高于10,000μg/L的情况几乎仅见于非精原生殖细胞肿瘤或肝细胞癌患者。血清甲胎蛋白升高的发生率随临床分期的进展而增加，I期（早期）非精原生殖细胞肿瘤患者的发生率为10%-20%，而播散性（晚期）则发生率为40%-60%[9]。

对于肝癌，患者就诊时血清AFP水平与肿瘤大小及范围相关[10]。一项纳入22例伴有肝硬化原发性肝癌日本研究，肿瘤直径小于3cm，随访长达37个月，但未对患者进行治疗[11]。肿瘤直径大于3cm，血清AFP水平趋于升高；肿瘤直径超过5cm时，患者血清AFP水平会逐渐增至1000ng/mL至10,000ng/mL之间。而且AFP水平增长率与超声显示的肿瘤形态显著改变同时发生。

若肝硬化或乙型肝炎患者出现血清AFP升高，则应关注是否已发展为原发性肝癌。对于高风险患者，血清AFP超过500μg/L则具有诊断意义，对于筛查患者，血清AFP处于更低水平时也可以被诊断出原发性肝癌[12]。血清AFP持续升高的肝硬化患者发展为原发性肝癌患者的风险高于AFP值波动或处于正常水平的患者(一项报告显示风险分别为29%、13%和2.4%)[13]。

血清AFP假阳性升高（非肿瘤原因）可见于肝损伤如肝硬化、肝炎、药物或酒精滥用。与酒精性肝病患者相比，病毒性肝炎可能引起更高的血清AFP升高[14]。因为AFP是胎儿产生，因此血清AFP升高也可见于妊娠期。

首先CA 19-9需要存在Lewis血型抗原(一种糖基转移酶)才会表达。Lewis阴性表型个体估计为人群的5%-10%)，因此CA 19-9水平不是有用的肿瘤标志物。另外，CA19-9的敏感性与肿瘤大小密切相关。CA 19-9水平对小肿瘤的敏感性有限[16]

胃癌患者的血清CA72-4水平会升高，但其敏感性和特异性（就是肿瘤指标不高的病人中真正病理排除癌症的比例）较低，不能作为胃癌的诊断性检查。在日本的一项研究中，CA72-4对早期胃癌的阳性率仅有2.3%（低于CEA、CA19-9），对晚期胃癌的阳性率37.5%（高于CEA、CA19-9），CA72-4在晚期、浸润型、入侵到T3（浆膜层）或者更深的癌症中有更高的阳性率，并在腹膜转移的胃癌患者中，有50%的阳性率（高于CEA、CA19-9）。在CEA、CA19-9、CA72-4三者中，最佳组合是CEA和CA72-4，阳性率达到53.6%。在临床确认复发前，有时CA72-4会先于其他两项标志物升高[17]。只有CA72-4阳性可被认为是肿瘤复发的特异性预测[18]。

在胃肠道恶性肿瘤患者中，CA242的敏感性与CA724和CA19-9相仿，也在44%左右。CA242的升高常见于胆管癌（68%）和胰腺癌（63%），总的准确率对于CEA和CA72-4是66%，CA19-9和242是71%。CEA、CA19-9、CA72-4联用比单用准确性高[19]。

小细胞肺癌(SCLC)患者血清NSE明显增高，60-81%小细胞肺癌病例NSE浓度升高。尽管NSE浓度与转移部位或脑部转移没有相关性，但是与临床分期如疾病进展有很好的相关性。NSE的诊断敏感性达80%，特异性达80%～90%，而非小细胞肺癌(NSCLC)患者并无明显增高，故可作为SCLC与NSCLC的鉴别诊断。因为细胞免疫化学的研究结果揭示，NSE高特异性的定位于神经元和神经内分泌细胞。

虽然NSE的异常表达并不是真正构成SCLC的早期诊断指标。但是，最重要和最有意义的是，NSE活性水平改变同SCLC的临床过程和临床分期呈具有良好的相干性。因此，血清NSE检测对SCLC的监测病情、疗效评价及预测复发具有重要的临床价值。

血清NSE增高还可见于神经母细胞瘤、少数NSCLC、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、转移性精原细胞癌、黑色素瘤、胰腺内分泌瘤等[20]。

这是一种水溶性细胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮，是由细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成，广泛分布在正常组织表面。在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使大量细胞角蛋白片段释放入血，使血清中Cyfra21-1含量升高。Cyfra21-1对各型肺癌诊断的敏感性依次为：鳞癌>腺癌>大细胞癌>小细胞癌。另外，Cyfra21-1对其他肿瘤,如侵袭性膀胱癌、头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤均有一定的阳性率。