2018版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》解读

概述

肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism，PTE)为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病。

引起 PTE 的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成 (DVT)。

PTE 和DVT 合称为静脉血栓栓塞症 (VTE)。

全球范围内 VTE 和 PTE 均有很高的发病率

在美国，VTE 的年发病率为 1.17/1000 人年，每年约35 万例 VTE 发生。

在欧盟的 6 个主要国家，症状性 VTE 的发生例数每年 >100 万

我国 60 家大型医院的研究资料表明，住院患者中 PTE 的比例从1997 年的 0.26‰上升到 2008 年的 1.45‰

PTE亦是一种致病死率很高的疾病

新近国际注册登记研究显示，PTE 7 d 全因病死率为 1.9%~2.9%

30 d全因病死率为 4.9%~6.6%

来自最新的注册登记研究结果显示 ：急性 PTE 的住院期间全因病死率为 3.37%

诊断策略

肺 血 栓 栓 塞 症 (pulmonary thromboembolism，PTE) 临床表现多样，从轻者无症状到重者出现血流动力学不稳定，甚或猝死，其严重程度亦有很大差别，容易被漏诊或误诊。

2018 版中国 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》( 以下简称“新版指南”) 推荐基于疑诊、确诊、求因、危险分层的诊断策略。

1 疑诊

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

临床可能性评估方法

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

简化Wells评分 计分 修订版Geneva评分 计分

PET或DVT病史 1 PET或DVT病史 1

4周内制动或手术 1 1个月内手术或骨折 1

活动性肿瘤 1 活动性肿瘤 1

心率≥100次/min 1 心率75-94次/min 1

咯血 1 心率≥95次/min 2

DVT症状或体征 1 咯血 1

其他鉴别诊断的可能性低于PTE 1 单侧下肢疼痛 1

下肢深静脉触痛及单侧下肢水肿 1

年龄＞65岁 1

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

--------------------------------------------------------------------------

PTE临床可能性

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

简化Wells 评分 修订版Geneva 评分

低度可能 0-1 低度可能 0-2

高度可能 ≥2 高度可能 ≥3

注：DVT：深静脉血栓形成

修订版Geneva评分：0~1分为低度可能，2~4分为中度可能，≥5分为高度可能。

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

D- 二聚体

新版指南肯定了 D- 二聚体在 PTE 中的诊断价值，推荐临床可能性评估联合 D- 二聚体检测作为进一步筛查急性 PTE 重要参考。

新版指南推荐 ：对于临床评估低度可能的患者，如 D- 二聚体检测阴性，可基本除外急性 PTE，如 D- 二聚体检测阳性，建议进一步行确诊检查。

新版指南推荐 ：对于临床评估“高度可能”的患者直接行确诊检查。

新版指南建议 ：根据年龄进行 D- 二聚体界值的校正。

D- 二聚体校正的界值：年龄 ×10μg/L（ ＞ 50岁）。

2 确诊

常用的确诊手段包括：

CT 肺动脉造影 (CTPA)

核 素 肺通 气 / 灌 注 (V/Q)

核磁共振肺动脉造影 (MRPA)

肺 动 脉 造 影

(1) CTPA

诊断敏感度、特异度均较高成为目前最常用的 PTE诊断手段。

但受空间分辨率影响，对于亚段以下肺动脉栓子的评估价值受到一定限制。

相对禁忌包括：造影剂过敏、肾功能不全、妊娠等。

(2) V/Q

显像辐射剂量低、示踪剂使用少、较少引起过敏反应，同时PIOPED Ⅱ研究显示在门诊患者采用 V/Q 显像诊断 PTE 的敏感度为 77.4%，特异度为 97.7%

V/Q 显像排除 PTE 的敏感度和特异度分别为 99% 和20%

对于有 CTPA 检查禁忌的患者尤其具有优势。

(3) MRPA

因为空间分辨率较低、对仪器和技术要求高，不推荐其作为急性 PTE 诊断的一线方法。

(4) 肺动脉造影

是 PTE 诊断的“金标准”

但由于为创伤性检查，操作相对复杂，较少用于急性 PTE 的临床诊断。

超声心动图

超 声 心 动 图 (ECHO) 一 般 不用于 PTE 的确诊检查。

一项纳入 204 例疑诊 PTE的随机对照研究发现，98 例血流动力学稳定 ( 休克指数<1) 的 PTE 患者，33 例 CTPA 提示肺动脉主干栓塞，进一步行 ECHO 检查发现 26 例存在右心功能不全 ；21 例血流动力学不稳定 ( 休克指数 >1) 的PTE 患者，直接行 ECHO 检查发现 14 例存在右心功能不全 ；对存在右心功能不全的 40 例 PTE 分别予抗凝、溶栓、介入碎栓、外科取栓等治疗后，30 d、6 个月内全因死亡率分别为 5% 和 11%，

该研究提示及时 ECHO 检查，可以避免耗时的影像学检查，以减少猝死的风险，而不延迟再灌注治疗。

基于患者血流动力学评估的确诊流程

新版指南推荐 ：

(1) 对于血流动力学稳定的 PTE 疑诊患者，将 CTPA 作为首选的确诊检查手段。

(2) 对于血流动力学不稳定的 PTE 疑诊患者，条件允许情况下，建议完善 CTPA 检查以明确诊断或排除 PTE ；如无条件或不适合行 CTPA 检查，建议行床旁超声心动图检查，如发现右心室负荷增加和 ( 或 ) 发现肺动脉或右心腔内血栓证据，在排除其他疾病可能性后，可启动 PTE 治疗。

下肢静脉加压超声(CUS)

超过 50% 的近端下肢深静脉血栓 (DVT) 患 者 同 时 存 在 PTE，

超 过80% 的 PTE 患 者 存 在 DVT。

在 临 床 疑 诊 PTE 的患者中，CUS 诊断 PTE 的敏感度为 39%、特异度为99% 。

新版指南建议 ：

对于血流动力学不稳定且不适合行 CTPA 检查的疑诊 PTE 患者，建议行CUS 检查，如发现 DVT 的证据，则 VTE 诊断成立，即可启动抗栓治疗。

3 求因

PTE 危险因素是决定 PTE 患者长期管理方案的关键因素，因此，危险因素的探寻——“求因”临床意义重大。

血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态是经典的血栓“三要素”。

新版指南推荐 ：对于急性 PTE 患者应积极寻找相关的危险因素，特别是手术、创伤、骨折、急性内科疾病等可逆性危险因素。

新版指南建议 ：对于不存在可逆诱发因素的患者，应注意排查有无潜在的恶性肿瘤、抗磷脂综合征、炎性肠病、肾病综合征等。

新版指南建议 ：对于年龄相对较轻 ( 如年龄<50 岁 ) 和家族性VTE，且没有确切可逆诱发因素的急性 PTE 患者，应进行遗传性易栓症筛查。

4 危险分层

新版指南推荐的危险分层流程 ：首先根据是否合并血流动力学障碍分为高危和非高危，有助于临床医师在床旁快速区分以选择最佳诊疗措施 ；

对于血流动力学稳定的非高危组，需要综合右心室功能不全 (RVD) 和心脏生物学标志物情况再分为中高、中低危、低危组。

肺血栓栓塞症危险分层

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

危险分层 休克或 影像学 实验室指标

低血压 （右心室功能不全）1) （心脏生物学标志物升高）2)

高危 + + +/-

中高危 - + +

低高危 - +/- 3) -/+ 3)

低危 - - -

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

注：1)右心功能不全的诊断标准：影像学证据包括超声心动图或CT提示RVD，超声检查符合下述2项指标时即可诊断RVD：a. 右心室扩张(右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径>1.0或0.9)；b. 右心室前壁运动幅度减低(<5 c.="" d.="">30 mmHg。

CTPA检查符合以下条件也可诊断RVD：四腔心层面发现的右心室扩张(右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径>1.0或0.9)。

2)心脏生物学标志物包括心肌损伤标志物(心脏肌钙蛋白T或I)和心力衰竭标志物(BNP、NT-proBNP)；

3)影像学和实验室指标两者之一阳性。

RVD

RVD可 反 映 PTE 患 者 病 情 的 严 重 程 度，对高危与非高危 PTE 患者的短期预后评估价值相似。

一项纳入 3283 例血流动力学稳定的 PTE 患者的荟萃分析显示，RVD ( 经超声诊断 ) 的发生率约 37.3%，伴有 RVD 的患者短期病死率明显高于无RVD 的患者 (13.7%，6.5%) 。

另一项纳入 2288 例血压正常 PTE 患者的荟萃分析显示，RVD ( 经 CTPA诊断 ) 的发生率为 55.4%，伴有 RVD 的患者短期内全因死亡、PTE 相关死亡、PTE 相关严重并发症的发生率均明显升高。

心脏生物标志物

心脏生物标志物包括心肌损伤标志物 ( 肌钙蛋白 T 或 I) 和心力衰竭标志物 [ 脑钠肽 (BNP) 与 N- 端 脑 钠 肽 前 体 (NT-proBNP)]。

一 项 纳 入 1985 例PTE 的荟萃分析显示，肌钙蛋白升高的患者短期病死率显著高于肌钙蛋白正常水平的患者 (19.7% 对3.7%)，前 者 短 期 内 PTE 相 关 死 亡、PTE 相 关 不 良结局事件的发生风险也明显升高。

另一项纳入1132 例急性 PTE 患者的荟萃分析显示，其中约 51%伴有 BNP 或 NT-proBNP 升高，其 30 d 全因死亡风险、住院期间 PTE 相关严重不良事件风险明显升高。

RVD、肌钙蛋白、BNP 升高对不良预后的阴性预测值较高，阳性预测值均较低，单一指标阳性均不足以指导抗栓治疗策略。

研究发现将 RVD 与肌钙蛋白联合应用进行综合评价，可进一步提高其预测价值。

一项纳入 2874 例 PTE 患者的多中心研究显示，RVD 并肌钙蛋白升高为非高危 PTE 患者短期预后不良的独立危险因素。

另一项多中心研究将 RVD、肌钙蛋白升高与乳酸升高运用构建 PTE预后评估模型，有效地识别出非高危 PTE 患者中预后较差的患者，3 条项目均符合者 7 d 内 PTE 相关严重不良事件发生率高达 17.9% 。

新版指南推荐：

在血流动力学稳定的 PTE 患者中，同时伴有 RVD和心脏生物学标志物的升高，为中高危 ；

若仅存在两者之一，则为中低危。

PESI及sPESI

在 2014 年欧洲心脏学会中将肺栓塞严重程度指数 (PESI) 及其简化版 (sPESI) 纳入的危险评估内容之中 。但随后的研究对这一危险分层方法进行了效果评价。

研究纳入了 906 例 PTE 患者，其中低危患者 (sPESI 为 0 分 ) 为 196 例，在这部分低危患者中 41% CT 或超声提示右心室功能不全，30%存在血清肌钙蛋白水平升高，并有 1 例 (1.2%) 死于PTE 。

鉴于 PESI 与 sPESI 的临床运用尚存在一定争议，在新版指南未将其纳入危险分层指标之中。

治疗策略

1 一般支持治疗

新版指南建议 ：对于急性PTE，若血流动力学稳定，在充分抗凝的基础上，建议尽早下床活动。

研究显示，早期下床活动与血栓脱落致 PTE、深静脉血栓形成 (DVT) 进展、DVT 相关死亡等不良事件无明显相关。相反，早期下床活动可显著减少患侧疼痛等并发症，并减少DVT 的进展，有助于机体功能康复。

2 急性 PTE 的抗凝治疗

2.1 抗凝疗程的规范化

新版指南结合新近的循证医学证据将急性 PTE 的抗凝疗程进一步规范化，分为急性期抗凝治疗及延展期抗凝治疗。

初始 3 个月的抗凝治疗，即急性期抗凝治疗 ；

3 个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗。

急性期抗凝

急性期抗凝疗程的确定主要基于近期的循证医学证据。与短程抗凝治疗 (4~6 周 ) 或长程抗凝治疗(6 个月或 12 个月 ) 相比，发现 3 个月的抗凝治疗，患者可获得最佳的出血与复发平衡。这一结果在近期的 DOACs 的研究中也得到了进一步证实。

因此，对于不合并恶性肿瘤的急性 PTE 患者，均需接受标准抗凝治疗至少 3 个月。

延展期抗凝

延展期抗凝治疗的主要目的是预防 PTE 复发，改善预后。对于无诱因的近端 DVT 或 PTE 患者，或者 PTE 二次复发的患者，延展期抗凝治疗可有效降低 PTE 的复发风险。

急性 PTE 患者在 3 个月的抗凝治疗后，需评估是否进行延展期抗凝治疗。延展期抗凝治疗的时间则需根据延长抗凝疗程的获益风险比。对于血栓复发风险较高的患者，延展期抗凝对于预防复发具有重要意义。

同时，延长抗凝治疗也会带来出血的风险。

因此，临床医生需动态评估患者的复发风险与出血风险，以决定延展期抗凝治疗的时长。

2.2 增加 DOACs 的推荐

新版指南增加了关于 DOACs （新型口服抗凝药物）治疗 PTE 的推荐意见 ：

急性PTE 的初始抗凝治疗推荐选用低分子肝素、普通肝素、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。

如果选用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需给予负荷剂量 ；如果选择达比加群或者艾多沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少 5 d。

DOACs 与传统抗凝治疗方案对比

新近的荟萃分析对比了 DOACs 与传统抗凝治疗方案在静脉血栓栓塞症长期治疗中的应用，与低分子量肝素(LMWH) 重叠华法林的方案比较，DOACs 具有相似的有效性和安全性 ( 出血风险 )。DOACs 较华法林大出血风险并未增高，颅脑出血的风险较华法林低 。

然而，目前尚缺乏不同 DOACs 间直接比较的证据，间接比较的证据显示不同 DOACs 有效性似乎无明显差异；而阿哌沙班安全性更好，抗凝相关出血风险低于其他 DOACs。

2.3 偶然发现或亚段 PTE 的处理

新版指南增加了对于偶然发现或亚段 PTE 处理的推荐意见 ：

(1) 无症状偶然发现的 PTE，如果存在 VTE进展危险因素或复发风险，建议给予至少 3 个月的抗凝治疗，推荐应用与急性 PTE 相同的治疗方案 ；

(2) 亚段 PTE，如果存在相关临床症状，建议给予至少 3 个月的抗凝治疗，推荐应用与急性 PTE 相同的治疗方案 ；

(3) 亚段 PTE ( 无症状且无下肢近端DVT)，若 VTE 复发风险低，建议临床观察 ；若 VTE复发风险高，建议给予至少 3 个月的抗凝治疗，推荐应用与急性 PTE 相同的治疗方案。

亚段 PTE 和无症状性 PTE抗凝尚存争议

目前尚无亚段 PTE 的随机对照试验证据。因而对于此类患者是否应进行抗凝治疗尚不明确。现有证据均来自于队列研究。

多项小型的回顾性研究结果显示亚段 PTE 患者发生不良事件及 VTE 复发的风险较低，同时一些研究发现经抗凝治疗后亚段 PTE 患者出血风险显著增高，因此以上研究大多倾向于不对亚段 PTE 患者进行抗凝治疗。

而den Exter 等学者的研究则得出了相反的结论，该研究发现经 3 个月的抗凝治疗后，亚段 PTE 与近端PTE 患者临床病程及预后相似，与疑诊 PTE 但最终除外 PTE 的患者相比，其 VTE 复发风险增高。

偶然发现的 / 亚段 PTE 合并肿瘤

大多数专家认为偶然发现的 / 亚段 PTE 若合并肿瘤或其他 VTE复发或进展的危险因素，则应该进行抗凝治疗。

一项研究显示，肿瘤合并偶然发现的 PTE 与肿瘤合并症状性 PTE 的患者 12 个月的病死率 (52.9% 对 53.3%)、大出血发生率 (12.5%对 8.6%) 和复发率 (10.4% 对 9.8%) 差异无统计学意义。

一项 113 例肿瘤合并偶然发现的 PTE 研究中，62 例未给予抗凝治疗，其中位生存率显著低于抗凝组 (6.1 个月对 30.9 个月 ) 。

3 急性 PTE 的溶栓治疗

3.1 溶栓方案

国内学者进行的多中心 RCT 显示，50 mgrt-PA 溶栓方案与 100 mg 溶栓方案相比临床疗效相同，而出血发生率显著降低 。

随后 Sharifi 等针对急性中危 PTE 患者进行了 50 mg rt-PA 溶栓与单纯抗凝治疗比较，结果同样显示 50 mg rt-PA治疗可改善患者预后，同时不增加出血风险。

近期PETIHO 研究提示急性中高危 PTE 患者溶栓治疗增加大出血风险，Goldhaber 教授对此指出，减少溶栓药物剂量可能增加患者的获益风险比。

新近的荟萃分析则进一步验证了 50 mg rt-PA 溶栓方案的价值，发现其与 100 mg rt-PA 相比，复发或病死率相似，但大出血发生率显著降低 (OR 0.33，95%CI 0.12~0.91) 。

基于以上证据，新版指南将半量溶栓方案 (50 mg rt-PA) 与尿激酶 2 万 U/kg、重组链激酶150 万 U，2 h 持续静脉滴注同等推荐用于急性 PTE患者溶栓治疗。

3.2 中危 PTE 的治疗选择

新版指南建议：先给予抗凝治疗，并密切观察病情变化，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌，建议给予溶栓治疗。

PEITHO 研究将 1005 例伴有右心功能不全的PTE 患者，随机进行替奈普酶联合肝素或单独肝素治疗，研究发现 ：(1) 溶栓治疗可预防心血管不良事件的发生，但会增加大出血事件 ( 包括颅内出血 ) 发生，净获益不明确 ；(2)“补救性溶栓治疗”似乎有益于初始单独抗凝治疗后病情恶化 ( 出现心血管事件 )的患者。

4 介入及手术治疗在急性 PTE 中的应用

新版指南建议 ：

(1) 急性高危 PTE 或伴临床恶化的中危 PTE，若有肺动脉主干或主要分支血栓，并存在高出血风险或溶栓禁忌，或经溶栓或积极的内科治疗无效，在具备介入专业技术和条件的情况下，可行经皮导管介入治疗。

(2) 低危 PTE 不建议导管介入治疗。

(3) 已接受抗凝治疗的急性 DVT或 PTE，不推荐放置下腔静脉滤器。

(4) 急性高危PTE，若有肺动脉主干或主要分支血栓，如存在溶栓禁忌、溶栓治疗或介入治疗失败、其他内科治疗无效，在具备外科专业技术和条件的情况下，可考虑行肺动脉血栓切除术。

有关急性 PTE 经皮导管介入治疗缺乏高质量的 RCT 证据。

近期一项荟萃分析纳入 35 项经皮导管介入治疗 PTE 患者的非随机对照研究，结果显示594 例患者介入治疗总成功率为 86.5%，次要和主要操作并发症分别是 7.9% 和 2.4% 。

在 PERFECT研究中，前瞻性入选高危和中危 PTE 患者 101 例，导管介入治疗成功率分别为 85% 和 97%，经导管介入治疗后肺动脉压力降低，右室张力改善，且未发生严重出血 。

此外，可以在经皮导管介入治疗同时辅以肺动脉内溶栓治疗。

对于系统性溶栓出血风险高的患者，如果有导管直接溶栓的设备和人员，导管直接溶栓优于系统性溶栓，导管溶栓时溶栓剂量可以进一步减低，从而降低出血风险。

肺动脉血栓切除术的常规指征为高危 PTE 且存在溶栓治疗 ( 全身性或置管 ) 禁忌，或者作为溶栓失败的一种选择。

术前溶栓会增加出血风险，但并不是手术取栓的绝对禁忌。

一项 136 例前瞻性随访研究显示，高危 PTE 患者肺动脉血栓切除组和溶栓组 30 d 和 5 年的病死率差异没有统计学意义，外科肺动脉取栓组和溶栓组经通气灌注证实的残全血栓差异有统计学意义 (31% 对 76%，P=0.009)，弥散功能受损差异有统计学意义 (31% 对 71%，P=0.02)。提示高危患者行外科取栓可能减少残余血栓和肺功能受损。

另一项回顾性研究纳入了 214 例外科肺动脉取栓术的患者，176 例 (82.2%) 为中危 PTE，38 例 (17.8%) 为高危 PTE，25 例 (11.7%) 死亡。因此，该研究认为对于急性高危和中危 PTE 来说，肺动脉血栓切除术是相对安全的。