2023CSCO诊疗指南：IV期ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗

注释：

ALK融合阳性晚期NSCLC目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼。在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的III期临床研究，ALESIA研究的结果与ALEX研究一致，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS，未达到vs.11.1个月，HR=0.22，P＜0.001）；颅内客观缓解率阿来替尼组达94.1%，显著优于克唑替尼组的28.6%，降低脑转移发生风险86%（HR=0.14，P＜0.0001）。就该研究结果，我国NMPA于2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。ALESIA研究更新的阿来替尼一线治疗中位PFS为41.6个月。

III期临床研究ASCEND-4研究证实了塞瑞替尼在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效。研究显示，塞瑞替尼组中位PFS为16.6个月，化疗组中位PFS为8.1个月。由于塞瑞替尼耐受性不佳，另一项多中心随机临床研究ASCEND-8研究比较了塞瑞替尼450mg/d随餐服用及750mg/d空腹服用的疗效及安全性，450mg随餐服用同750mg空腹服用患者的血药浓度相似，但胃肠毒性显著降低。450mg组患者的依从性更好，其15个月无进展生存期较750mg空腹给药组更高（66.4%vs.41%）。PROFILE 1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，PFS显著延长（中位，10.9个月vs.7.0个月，P＜0.001）,ORR显著提高（74%vs.45%，P＜0.001）。含铂双药化疗±贝伐珠单抗可作为ALK阳性非鳞癌患者一线治疗的II级推荐。

eXalt3研究结果表明，在ITT人群中，与克唑替尼相比，恩沙替尼显著改善了PFS（25.8个月vs.12.7个月），可使疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，P＜0.001）。ALTA-IL研究结果显示，在亚洲和非亚洲人群中，与克唑替尼相比，布格替尼均显著改善PFS，使用布格替尼的亚洲人群疾病进展风险下降59%（中位PFS未达到vs.11.1个月，HR=0.41，P=0.0261），基线伴脑转移患者的颅内PFS在亚洲人群（HR=0.15，P=0.0037）较克唑替尼也均有显著改善。CROWN研究结果表明，与克唑替尼相比，第三代ALK抑制剂洛拉替尼显著改善了PFS（中位，未达到vs.9.3个月，HR=0.28），1年PFS率为78%vs.39%，可使疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，P＜0.001）。基于上述研究结果，NMPA已批准恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者，因此本指南更新上述ALK-TKIs一线治疗均予以I级推荐。

一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者，可继续服用原ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗。若一线应用克唑替尼治疗，可更换为阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼。因布格替尼和洛拉替尼获NMPA批准全线适应症，本指南上调其推荐级别为I级。

若一线使用一代ALK抑制剂克唑替尼出现广泛进展，推荐使用二代ALK抑制剂。阿来替尼治疗克唑替尼失败后的ALK阳性晚期NSCLC的全球II期研究NP28673中，IRCORR为50%，中位PFS为8.9个月，在可评估的有CNS病灶的患者，ORR为57%，中位DoR为11.2个月。欧洲和亚洲人群的III期随机对照研究ALUR显示，在克唑替尼及至少一次化疗治疗失败的患者中，与培美曲塞或多西他赛相比。阿来替尼显著降低疾病进展风险达85%（HR=0.15，P＜0.001），中位PFS分别为阿来替尼组9.6个月，化疗组1.4个月。塞瑞替尼ASCEND-1研究入组了部分经克唑替尼治疗失败的患者，其ORR和PFS分别为56%和7.0个月。塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC的ASCEND-2研究的结果ORR为38.6%，IRC评估的中位PFS为7.2个月。恩沙替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心II期临床研究结果显示，ORR达52%，颅内ORR70%，中位PFS达9.6个月。布格替尼的II期临床研究（NCT02094573）将克唑替尼耐药后患者分为A、B组：A组，布格替尼90mg，1次/天；B组，连续7天布格替尼90mg后增至180mg，1次/天。研究者评估的ORR，A组达45%，B组达54%；独立评审委员会评估的中位PFS，A组9.2个月，B组15.6个月；基线伴脑转移的颅内ORR为A组42%，B组67%。基于此研究，2017年FDA批准布格替尼用于ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的治疗。洛拉替尼全球II期临床研究（NCT01970865）结果显示，后线治疗既往使用克唑替尼±化疗的患者，ORR达72.9%，颅内ORR达87.5%，中位PFS为11.1个月；后线治疗既往使用≥1种二代ALK-TKI±克唑替尼的患者，ORR为39.6%，颅内ORR高达56.1%，中位PFS为6.6个月。因布格替尼和洛拉替尼已获NMPA批准全线适应症，本指南上调其推荐级别为I级。一项II期临床研究评估了ALK/ROS1-TKI伊鲁阿克（WX0593）在ALK阳性NSCLC一线克唑替尼耐药后的疗效。在146例患者中，IRC评估的ORR为67.8%，中位PFS为14.4个月，18个月的OS率为81.9%。一项I期研究评估了TQ-B3139（CT-711）的疗效与安全性。在TKI经治患者中，ORR为37.5%，中位PFS为5.4个月。目前，NMPA已批准阿来替尼、洛拉替尼、恩沙替尼及塞瑞替尼全线治疗ALK阳性晚期NSCLC适应症，因此可作为一线TKI耐药后的治疗选择。

ALK抑制剂靶向治疗均告失败的患者，推荐选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。此外，ALK抑制剂耐药后，可根据患者有无症状、转移部位及数目来综合选择后续治疗方案。研究发现，克唑替尼耐药后30%-45%的耐药机制依赖于ALK通路，包括ALK激酶域二次突变（包括C1156Y、L1196M等）和ALK拷贝数增加，而二代ALK-TKI（阿来替尼和塞瑞替尼）更容易发生Solvent-front区域突变（50%-70%），针对不同ALK-TKI耐药突变，治疗策略不同。例如洛拉替尼可以克服G1202R耐药，塞瑞替尼、布格替尼、洛拉替尼均对V1180L和L1196M突变有效。但目前该方面的数据有限，仅有临床前数据和小样本病例报道，因此本次指南更新暂未推荐按照耐药机制选择后续治疗。

ALK阳性NSCLC在TKI及含铂双药均进展后的治疗，PS评分为0-2分的患者，可以考虑单药化疗。ALTER0303研究入组了7例ALK融合基因阳性的患者，安罗替尼治疗也显示一定的获益，但建议在安罗替尼治疗前，应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。另外，抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗在ALK融合阳性患者中疗效有限。