2023CSCO诊疗指南：IV期ROS1融合阳性非小细胞肺癌的治疗

注释：

目前ROS1融合基因阳性IV期NSCLC一线推荐应用克唑替尼，主要基于OO1201，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的PFS为15.9个月，ORR为71.7%，安全数据与既往ALK融合患者的数据一致，NMPA已于2017年批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。含铂双药化疗±贝伐珠单抗可作为ROS1阳性非鳞癌患者一线治疗的II级推荐。

恩曲替尼在ROS1阳性患者的治疗中也取得了突破性进展。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，BICR评估的恩曲替尼治疗后ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位DoR为24.6个月；颅内客观反应率55.0%。目前，NMPA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，因此本指南将其上调为I级推荐。

一线应用ROS1抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型： 寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者，可继续服用原ROS1-TKI，并针对局部病灶进行治疗。广泛进展患者，选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。而针对ROS1阳性肺癌的小分子络氨酸激酶抑制剂还包括塞瑞替尼、他雷替尼（AB-106）、洛拉替尼、Repotrectinib等，在I期或II期临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效。他雷替尼（AB-106）为新型ROS1/NTRK靶向药，I期研究结果显示AB-106治疗未经克唑替尼治疗的患者（9例）的ORR为66.7%，中位PFS为24.9个月，而治疗克唑替尼耐药患者（9例）的ORR为33.3%，中位PFS为7.6个月。2021年ASCO会议公布了II期临床研究结果显示，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者入组治疗。在未经过克唑替尼治疗的患者中（n=15），ORR为93%，DCR为93%；在曾接受过克唑替尼治疗的患者（n=5）中，ORR为60%，DCR为100%。洛拉替尼为第三代ALK/ROS1靶向药，洛拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的单臂I/II期临床结果显示，纳入了ROS1阳性69例患者中，21例TKI初治患者ORR为62%，中位PFS为21.0个月。40例之前仅使用过克唑替尼治疗的患者中ORR为35%，中位PFS为8.5个月。目前洛拉替尼针对ROS1阳性肺癌的研究正在国内展开。TPX0005（Repotrectinib）是新一代ROS1/NTRK1-3靶向药，2020年WCLC公布了TRIDENT-1的I/II期研究结果，I/II期共入组22例患者，经IRC确认的ORR为91%，II期部分纳入15例患者，经经IRC确认的ORR为93%。TQ-B3101是一种新型的ROS1抑制剂，在2022年ELCC公布的一项单臂、II期研究显示，IRC评估的ORR为78.4%，中位DoR为20.3个月，中位OS尚未达到，12个月和24个月的OS率分别为98.1%和88.1%。对于ROS1融合NSCLC靶向及含铂双药均失败的患者，可选用单药化疗+贝伐珠单抗或参与上述新药的临床研究。

关于免疫治疗，虽然ROS1与ALK同源性较高，但PD-1/PD-L1治疗的疗效与ALK阳性患者存在差异，Immuno Target研究入组了7例ROS1阳性NSCLC患者，缓解率为17%，目前关于ROS1免疫治疗的数据较少，需要更多的研究验证，本指南尚未推荐相关药物。

目前ROS1阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据，但鉴于ROS1与ALK的同源性及克唑替尼同样适用于ALK阳性患者，本指南推荐采用与ALK阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。对于克唑替尼及化疗进展后的患者，推荐参加其他ROS1抑制剂的临床试验。