2023CSCO诊疗指南:可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期非小细胞肺癌的治疗

注释：

IIIA期NSCLC是高度异质性的一组疾病。根据IASLC/UICC第8版分期，IIIA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-2bN2。在治疗前完整分期检查的基础上，根据治疗前初评是否可行完全性切除，可将IIIA期NSCLC分为3组：①可完全性手术切除，即R0切除；②可能完全性手术切除；③无法完全性切除。根据术后病理N分期，可将患者分为pN0-1和pN2两个亚组。对于T3N2M0，在IASLC/UICC第8版分期中划为IIIB期，对于非侵袭性T3，可考虑新辅助化疗+手术±辅助化疗±术后放疗，或同步放化疗；对于侵袭性T3，建议同步放化疗。

（1）临床判断可完全性手术切除的IIIA期NSCLC

包括T3N1、部分T4N1（如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵膈）伴或不伴单站纵膈淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗；若术后病理N分期为N0-1，不需进行术后放疗；若病理分期为N2，是否需进行术后放疗尚存争议，详见病理N2期NSCLC的术后放疗。另一基本策略为根治性同步放化疗（详见IIIB期NSCLC的治疗）。可选策略为新辅助治疗后再行根治性切除（详见IIIA期NSCLC的新辅助治疗）。

目前，NMPA已批准阿替利珠单抗用于II-IIIA期PD-L1 TC≥1%且接受根治性手术及含铂双药化疗后的辅助治疗，本指南将“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）”从II级推荐上升至I级推荐。

美国FDA已批准帕博利珠单抗用于IB（T2a≥4cm）-IIIA期NSCLC切除和铂类化疗后的辅助治疗，本指南新增“根治性手术后，帕博利珠单抗辅助治疗”并作为II级推荐。

另外，NMPA已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC新辅助治疗，本指南新增“化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗II-IIIA期NSCLC患者”并作为I级推荐。

（2）局部侵犯胸壁但无纵膈淋巴结转移（T3N1）的肺上沟瘤

目前推荐的治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除，2年生存率为50%-70%，5年生存率为70%。对于不能直接进行R0切除的IIIA期NSCLC，基本策略为根治性同步放化疗（详见IIIB期NSCLC的治疗）。可选策略为新辅助治疗后（详见IIIA期NSCLC的新辅助治疗），再评估，决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。目前尚无高类别证据显示新辅助化疗后联合手术能够优于根治性放化疗，也无证据表明新辅助放化疗+手术的三联疗法能够优于化疗+手术或根治性放化疗的二联疗法。

对于同一肺叶内多个病灶的T3病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的T4病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗。对于术后病理分期为N0-1的患者，不推荐术后放疗；对于术后N2患者，除辅助化疗外（2A类），是否进行术后放疗尚存争议（详见病理N2期NSCLC的术后放疗）。

（3）无法进行完全性切除的病变

如肿瘤局部侵犯很广、预计新辅助治疗后仍无法达到R0切除、多站纵膈淋巴结转移，首选治疗方式为根治性放化疗（1类），目前尚无证据支持后续巩固化疗，详见IIIB期NSCLC的治疗。同步化疗方案主要包括顺铂+依托泊苷；卡铂+紫杉醇或顺铂/卡铂+培美曲塞。同步化疗首推方案为顺铂+依托泊苷；放疗推荐剂量为60-70Gy，目前尚无证据表明提高局部放疗剂量能够改善疗效。PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的III期随机对照研究。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于安慰剂组（中位PFS，16.8个月vs.5.6个月，HR=0.52，P＜0.001）。且度伐利尤单抗巩固治疗组的疾病缓解率、疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡的时间均显著优于对照组。基于PACIFIC研究的结果，美国FDA批准其用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。在不良反应方面，度伐利尤单抗组3或4度不良反应发生率，因不良反应治疗中断率要高于对照组。NMPA批准度伐利尤单抗在国内上市，用于同步放化疗后未进展的不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗。PACIFIC5年更新随访数据证实度伐利尤单抗巩固治疗组的5年OS率（42.9%），显著高于对照组（33.4%）。此外，国内一项评估真实世界PACIFIC治疗模式的meta分析也得到类似结论。基于上述研究结果，对于符合条件的患者，亦鼓励参加同步放化疗后PD-1/PD-L1单抗巩固治疗相关临床研究。

（4）EGFR突变阳性患者术后辅助治疗

EGFR-TKI辅助治疗进行了广泛的探索。BR.19以及PADIANT研究均探索了TKI在EGFR突变非选择人群中的术后辅助治疗价值，均以失败告终。EVIDENCE研究对比了埃克替尼与标准辅助化疗在II-IIIA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效与安全性，埃克替尼显著延长中位DFS（47.0个月vs.22.1个月，HR=0.36，P＜0.0001）。ADAURA研究是探索奥希替尼作为辅助治疗的III期临床研究，结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS（65.8个月vs.21.9个月，HR=0.23，P＜0.001）。值得注意的是，ADAURA研究纳入了IB期患者，但由于其属于亚组分析，且研究采用的分期为第7版分期，故本指南暂不将奥希替尼加入IB期NSCLC患者术后辅助的I级推荐。对于EGFR突变阳性切接受TKI辅助治疗的IIIA期NSCLC，术后辅助放疗的作用和时机尚不明确。ADJUVANT研究是吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照III期临床试验。与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位DFS（18.0个月vs.28.7个月，HR=0.60，P=0.0054），但未显著延长中位OS。另一项厄洛替尼对比含铂双药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的IIIA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的II期临床研究（EVAN研究）。结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著延长中位DFS（42.4个月vs.21.0个月，HR=0.268，P＜0.001）及中位OS（61.1个月vs.51.1个月，HR=0.318，P=0.0015）。但来自日本的IMPACT研究结果显示，EGFR突变阳性患者术后接受吉非替尼辅助与标准含铂双药治疗相比，无论DFS或OS均未得到统计学阳性结果，提示EGFR突变肺癌患者术后辅助靶向治疗尚存在争议。

（5）IIIA期NSCLC的新辅助治疗

对于部分IIIA/N2期NSCLC，已有多项探讨各种新辅助治疗联合手术模式对比传统根治性放化疗的随机对照研究。迄今为止，前期发表的联合治疗模式包括诱导化疗后手术对比放疗（EORTC08941：IIIA/N2新辅助化疗3周期后随机接受手术vs.根治性放疗）、诱导放化疗后手术对比根治性放疗（INT0139：pN2患者，新辅助同步放化疗后接受手术vs.根治性同步放化疗，并都辅以2个周期巩固化疗）、新辅助化疗后手术对比新辅助序贯放化疗后手术（SAKK：IIIA/N2新辅助化疗3个周期后根治性手术vs.新辅助诱导化疗序贯放疗44Gy/22次后根治性手术）、新辅助化疗+序贯同步放化疗后根治性手术对比新辅助化疗后序贯根治性放化疗（ESPATUE：IIIA/N2期和部分选择性IIIB，3个周期的PC方案新辅助化疗后同步放化疗，45Gy/1.5Gy，每日2次x3周，同步1个周期顺铂+长春瑞滨，可切除病变接受推量至根治性放化疗vs.根治性手术）、新辅助靶向治疗后手术对比新辅助含铂双药化疗后手术（CTONG1103：IIIA/N2新辅助厄洛替尼治疗42天后接受手术vs.吉西他滨+顺铂新辅助治疗2个周期后手术）以及免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）为基础的新辅助治疗后手术等。

在化疗药物时代，无论是新辅助化疗+手术还是新辅助放化疗+手术较同步放化疗均未显示出生存获益。因此，根治性同步放化疗仍然是IIIA/N2期NSCLC的标准治疗。

CTONG1103研究是一项来自中国17个中心的开放标签、随机对照II期研究，针对EGFR敏感突变IIIA期（N2）NSCLC患者，比较厄洛替尼对比吉西他滨+顺铂（GC）方案作为新辅助治疗的疗效和安全性，共72例患者接受治疗，32例（91.4%）完成了两个周期的新辅助GC化疗。研究未达到主要终点，厄洛替尼和GC新辅助治疗的ORR分别为54.1%和34.3%（P=0.092）。后续公布的OS数据发现两组中位OS差异无统计学意义。

目前多项免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）为基础的方案作为早中期NSCLC新辅助治疗的研究已经完成入组并公布了初步结果。CheckMate816研究结果显示，对于IB-IIIA期适宜手术患者，纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，显著延长中位五事件生存期（31.6个月vs.20.8个月，HR=0.63，P=0.005）。基于此，NMPA已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC新辅助治疗。卡瑞丽珠、信迪利、替雷利珠单抗联合治疗等多个II期新辅助研究在II-IIIA期NSCLC患者中展现出良好效果。一项研究卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼作为IIA-IIIB期（仅T3N2M0）新辅助治疗的II期研究显示，MPR率为57%，pCR率为23%。Neotorch研究是一项随机、双盲、多中心III期研究，评估特瑞普利联合含铂双药化疗在可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者中的疗效，近期公布达到主要研究终点（无事件生存期）。这些研究结果显示以PD-1单抗或PD-L1单抗为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景，但尚需总生存数据的支持。

综上所述，根治性同步放化疗作为主要治疗模式的地位仍未动摇。对于可手术患者，新辅助治疗联合手术可作为治疗选择之一，但新辅助治疗模式（单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗、靶向治疗以及免疫检查点抑制剂为基础的治疗）仍待进一步研究，鼓励患者参加相关的临床试验。

（6）病理N2期NSCLC的术后放疗

略