2023CSCO诊疗指南：非小细胞肺癌之IV期无驱动基因鳞癌的治疗

注释：

驱动基因阴性、PS评分0-1分的IV期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，顺铂/卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇/紫杉醇脂质体均为一线可选择方案。除顺铂、卡铂外，我国开展的一项III期随机对照研究探讨了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性。结果显示，奈达铂治疗组PFS更长，存在边缘统计学差异（4.63个月vs.4.23个月，HR=0.778，P=0.056），与顺铂相比，奈达铂客观缓解率（51.5%vs.38.1%，P=0.033）显著提高，提示奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。

除了化疗外，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已经成为IV期肺鳞癌的一线标准治疗方案。III期临床研究IMpower110结果显示，对比化疗，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）的野生型IV期非鳞或鳞状NSCLC患者的PFS（HR=0.63）和OS（HR=0.59）。2021年NMPA批准阿替利珠单抗用于经NMPA批准的检测方法评估为PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线单药治疗。KEYNOTE-024研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS（HR=0.50）和OS（HR=0.63），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042研究进一步将入组标准扩大到PD-L1 TPS均≥1%，结果提示与化疗相比。帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要受益人群为PD-L1 TPS均≥50%的患者。NMPA已于2019年批准其一线适应症，适用于PD-L1 TPS均≥1%。本指南将帕博利珠单抗一线治疗作为I级推荐，其中PD-L1 TPS均≥50%为1A类证据，PD-L1 TPS均≥1%为2A类证据。

KEYNOTE-407研究入组559例初治转移性肺鳞癌患者，1:1随机接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS（中位，6.4个月vs.4.8个月，HR=0.56，P＜0.001）和OS（中位，15.9个月vs.11.3个月，HR=0.64，P＜0.001），不良反应未显著增加。亚组分析提示，不同PD-L1表达亚组均能从联合化疗治疗中获益。基于该结果，NMPA已批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）用于转移型肺鳞癌的一线治疗。RATIONALE 307研究显示在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白结合型紫杉醇在主要终点PFS上均显著延长。NMPA已批准替雷利珠单抗联合卡铂及紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）用于晚期肺鳞癌的一线治疗。CameL-sq研究结果显示，卡瑞丽珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于单纯化疗，PFS显著获益（中位，8.5个月vs.4.9个月，P＜0.0001）.2022年ELCC大会上公布了CameL-sq研究随访更新的结果，显示卡瑞丽珠单抗联合化疗组中位OS达27.4个月（对比化疗组15.5个月，HR=0.57，P＜0.0001），较化疗组延长接近1年。NMPA于2021年12月批准卡瑞丽珠单抗联合化疗的方案用于局部晚期或转移性肺鳞癌的一线治疗。GEMSTONE-302研究结果显示，国产PD-L1单抗舒格利单抗联合卡铂+紫杉醇对比单纯标准化疗治疗NSCLC患者，显著延长PFS（中位，9.0个月vs.4.9个月，HR=0.48，P＜0.0001），ORR提升至63.4%（63.4%vs.40.3%）。NMPA于2021年12月批准舒格利单抗紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。我国自主研发的PD-L1单抗信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗鳞状NSCLC的ORIENT-12研究显示信迪利单抗联合吉西他滨和铂类显著延长PFS（中位，5.5个月vs.4.9个月，P＜0.00001），且具有OS的获益趋势（HR=0.567，P=0.01701）。2021年NMPA已批准该方案用于一线治疗驱动基因阴性局部晚期或转移性鳞状NSCLC。

AK105-302研究显示，派安普利单抗联合紫杉醇和铂类治疗鳞状NSCLC，显著延长PFS2.8个月（中位，7.0个月vs.4.2个月，HR=0.40，P＜0.0001），基于此研究结果，2023年1月10日NMPA批准派安普利单抗联合化疗用于一线治疗晚期肺鳞癌患者，故本指南将其从II级推荐上升为I级推荐。另外一项国产PD-L1单抗联合化疗的随机对照III期研究ASTRUM-004，探索了斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期、转移性肺鳞癌患者中的疗效。研究发现，与单纯化疗组相比，联合斯鲁利单抗显著延长了PFS（中位，8.28个月vs.5.72个月，HR=0.55，P＜0.001），进展风险下降45%。基于此研究结果，NMPA于2022年10月批准斯鲁利单抗联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗适应症，因此本指南新增将此方案作为一线治疗作为I级推荐。

一项关于紫杉醇聚合物胶束的国内III期随机对照研究试验，将448例IIIB-IV期NSCLC患者随机分为紫杉醇聚合物胶束+顺铂组（300例）和紫杉醇+顺铂组（148例），与对照组相比，实验组的OS虽无显著延长，但ORR有显著改善（50%vs.26%，P＜0.0001），中位PFS有显著获益（6.4个月vs.5.3个月，HR=0.63，P=0.0001），与治疗相关的严重不良反应事件发生率显著降低（9%vs.18%，P=0.0090）。NMPA于2021年10月批准紫杉醇聚合物胶束联合铂类用于驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗。因此本指南新增上述方案为一线治疗并作为I级推荐。

II期临床研究C-TONG1002探讨了白蛋白紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的疗效，结果显示白蛋白紫杉醇联合卡铂组在ORR，PFS及OS方面均已对照组相当，但具有更好的安全性和生活质量数据，目前NMPA并未批准NSCLC适应症。

双免疫联合治疗（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate-9LA研究是探索纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期的化疗对比单纯化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期NSCLC的疗效和安全性的III期临床研究，结果显示中位随访13.2个月时，双免疫联合化疗治疗组较化疗组显著延长PFS（中位，6.7个月vs.5.0个月，HR=0.68）和OS（中位，15.6个月vs.10.9个月，HR=0.66），无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，双免疫+2周期化疗组均显示出临床获益。2020年美国FDA据此研究批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（2周期）一线用于晚期或者复发的NSCLC，但中国暂未批准其适应症，因此本指南将其作为一线治疗III级推荐。CheckMate-227研究Part1结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中OS获益显著（中位，17.1个月vs.14.9个月，HR=0.79，P=0.007），CR率显著提高至5.8%，中位DoR长达23.2个月。在PD-L1 TPS＜1%的患者中OS也获益显著（中位，17.2个月vs.12.2个月，HR=0.62）。但该研究主要研究终点为PD-L1 TPS≥1%人群的OS，因此2020年美国FDA仅批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1 TPS≥1%的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线治疗。未来需要更多证据支持CheckMate-227研究方案的疗效，因此本指南暂时将其写入文字注释部分。

PS评分为2分患者的一线治疗，一项入组391例患者的III期随机临床研究探讨了卡铂/紫杉醇联合方案对比吉西他滨或者长春瑞滨单药治疗PS评分为2分患者，联合化疗组较单药组具有更优TTP（中位，4.6个月vs.3.5个月，P＜0.001），但OS差异无统计学意义（中位，8.0个月vs.6.6个月，P=0.184），联合化疗组3-4度毒性反应率高于单药组（40%vs.22%），因此，PS评分为2分的患者需要谨慎考虑含铂双药联合化疗。免疫治疗在该人群中目前缺乏级别证据高的循证医学证据，本次指南更新暂不推荐PS评分为2分患者使用免疫治疗。

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗CheckMate-078研究显示，纳武利尤单抗教多西他赛显著延长OS（中位，12.0个月vs.9.6个月，P=0.0006），提高ORR（16.6%vs.4.2%，P＜0.0001），在不良反应方面更优，NMPA已于2018年批准纳武利尤单抗二线适应症。我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗局部晚期或者转移性NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）的RATIONALE 303III期临床研究结果显示替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长OS（中位，17.2个月vs.11.9个月，HR=0.64，P＜0.0001），NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗鳞状NSCLC，因此将替雷利珠单抗的推荐等级上调至I级推荐。此外，KEYNOTE-010研究显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益；OAK研究亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC鳞癌患者较多西他赛可以显著地延长OS。给予该两项研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗用于PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的肺鳞癌的二线治疗；也批准阿替利珠单抗用于转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者EGFA/ALK-TKI治疗后的二线治疗。但帕博利珠单抗、阿替利珠单抗在国内均为获批肺癌二线治疗适应症，因此，本版指南将其作为II级推荐二线治疗晚期肺鳞癌患者。

在既往接受过一线化疗的非选择性鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗的LUX-Lung 8研究结果显示，阿法替尼组的中位PFS（中位，2.6个月vs.1.9个月，P=0.0103）和OS（中位，7.9个月vs.6.8个月，P=0.0077）均较厄洛替尼组有显著提高，且差异有统计学意义，NMPA于2017年2月批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。一项入组了373例患者的III期临床研究对比了多西他赛100mg/m2（D100）和75mg（D75）两个剂量组和长春瑞滨或异环磷酰胺（V/I）二线治疗含铂化疗后的患者，虽然多西他赛组的有效率高于长春瑞滨或异环磷酰胺，但三组的总生存差异无统计学意义。因此，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。

在三线治疗中，ALTER 0303研究入组439例晚期NSCLC患者（含86例周围型肺鳞癌），结果提示安罗替尼显著延长PFS（中位，5.4个月vs.1.4个月，P＜0.001）和OS（中位，9.6个月vs.6.3个月，P=0.002）,显著提高客观缓解率（9.2%vs.0.7%，P＜0.001），但安罗替尼3度以上不良反应显著增加（61.9%vs.37.1%）。亚组分析提示，肺鳞癌患者接受安罗替尼治疗PFS（）和OS（）也显著获益。因此安罗替尼可作为晚期NSCLC的三线治疗的可选方案，限定为外周型鳞癌患者。

此外，对于PS评分为0-2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益。可选择的患者在三线治疗中给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛单药治疗。