三十年没有突破的广泛期小细胞肺癌终于有新药可用了

肺癌作为发病率最高的恶性肿瘤，已成为人类因癌症死亡的主要原因。肺癌按照组织病理学类型的差异，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，以非小细胞肺癌更为常见。尽管小细胞肺癌在肺癌中所占的比例仅约15%，但是，由于小细胞肺癌的细胞体积小、分化程度差、生长增殖速度快，非常容易侵犯血管和淋巴管而发生其它部位的转移，是一种极具侵略性的肺癌，大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，无法进行根治性的手术切除。

近些年来，在肺癌治疗领域，新的治疗药物和方法层出不穷，尤其是针对不同驱动基因突变的多种靶向药物的问世，使得很多非小细胞肺癌患者无论是生活质量，还是生存时间，都有了显著改善，但是，对小细胞肺癌的治疗却一直没有重大突破。近30年来，对于占小细胞肺癌75%的广泛期患者，首选治疗方案始终是化疗。尽管多数小细胞肺癌对化疗药物的初始反应较好，但疗效维持时间短，在治疗后6个月内复发的概率很高，且一旦出现复发，小细胞肺癌常常会快速恶化，后续治疗的效果较差。因此，小细胞肺癌的预后很差，患者的平均寿命仅有10个月左右，5年生存率只有6%。

免疫检查点抑制剂的研发成功为多种癌症患者带来了曙光，其两位发明者也因此获得了诺贝尔医学奖。免疫检查点抑制剂中的代表性药物——PD-1/PD-L1抗体已经被广泛应用到不同类型的非小细胞肺癌的治疗中，并显示出了非常好的治疗效果，使很多非小细胞肺癌患者，尤其是驱动基因阴性、不适合使用靶向药物的患者从中受益。然而，在前期的一些临床研究中，多种免疫药物对于小细胞肺癌的治疗效果却仍然不太理想，直到CASPIAN研究结果的出现。其最新临床数据证实PD-L1免疫疗法Durvalumab （中文译名“度伐利尤单抗”）联合一线化疗可提供持续的疗效获益，相比单独化疗组降低25%的死亡风险，广泛期小细胞肺癌的中位生存期已可以用“年”来计算，达到了12.9个月。

CASPIAN研究的主要目的是探索度伐利尤单抗在广泛期小细胞肺癌治疗中的作用。度伐利尤单抗是一种人源性的PD-L1抗体。CASPIAN研究在全球包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东在内的23个国家的200多个医疗中心进行，一共入组了805例刚刚确诊的广泛期小细胞肺癌患者。入组的患者按照随机的方式被分入三个治疗组，接受不同的治疗，治疗方案分别是：度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（一种抗CTL4抗体）+化疗组，以及单独化疗。研究的目的就是比较广泛期小细胞肺癌患者对这三种不同治疗方案的反应如何，哪种方案能够使病人最后获得更长的寿命。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 CASPIAN研究最新临床数据显示，经过两年多的中位随访时间，接受度伐利尤单抗联合化疗这一方案的小细胞肺癌患者，中位生存期达到了12.9个月，而单独化疗组患者的生存期为10.5个月。将这一数据进行统计学处理后，结论认为，加用度伐利尤单抗后，相比单独化疗组，可以将广泛期小细胞肺癌患者的死亡风险降低25%。数据分析还显示，度伐利尤单抗+化疗组与化疗组患者的2年生存率分别为22.2%和14.4%。度伐利尤单抗联合化疗组的患者中，有11％的患者在接受治疗24个月时仍然生存且没有出现疾病进展，而单纯化疗组患者的这一占比仅2.9％。在研究进行了24个月时，度伐利尤单抗联合化疗组中有12％的患者仍在接受度伐利尤单抗治疗，这意味着，这些患者将会有更长的生存期。另根据2019年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的实验数据，接受度伐利尤单抗联合化疗的东亚人群中位总生存期更是达到了接近15个月。

抗癌药物的副作用是很多癌症患者的心中之痛，即使效果很好，如果不良反应难以承受，很多药物也难以真正的造福患者。所幸，CASPIAN研究过程中，患者出现的药物不良作用相关数据分析显示，度伐利尤单抗联合化疗组发生明显不良事件的患者比例是62.3％，而化疗组患者比例为62.8％，这提示，在化疗基础上加用度伐利尤单抗后，并没有增加不良反应的发生几率，证实了这种治疗方案的安全性和患者可承受性。

尽管上面这些数据很枯燥，对于肺癌患者和家属来说似乎仍不够令人满意，但是，这是广泛期小细胞肺癌治疗领域近30年来的重要突破，终于有了新的药物被证实可以延长这些病人的寿命了！

CASPIAN临床试验的全球主要研究者——西班牙马德里Universitario Doce de Octubre医院肿瘤科主任Luis Paz-Ares教授讲到：“广泛期小细胞肺癌患者的治疗非常具有挑战，很少有患者可以活过五年。CASPIAN试验的最新数据显示，22％的患者生存时间超过了24个月，这是非常引人注目的，也证实了度伐利尤单抗联合化疗是一种有效的治疗手段，可以为广泛期小细胞肺癌患者带来持续的获益。”

在美国和新加坡，度伐利尤单抗联合化疗已经被批准用于广泛期小细胞肺癌的初始治疗。2020年中国最具权威性的肿瘤学术机构——中国临床肿瘤学会（CSCO）也更新了关于小细胞肺癌的诊疗指南，推荐可以将度伐利尤单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。对于小细胞肺癌的治疗，尽管根据目前的结果，生存期还有待进一步的改善，值得期待的是，随着后续研究的持续开展，新的药物，新的治疗方案将不断出现，为患者创造生机。