2020 ASCO非小细胞肺癌(NSCLC)重磅研究一览

一、术后辅助治疗篇

1. CTONG 1104（ADJUVANT）研究：最终生存分析结果，吉非替尼与标准辅助化疗比，总生存两组差异无显著统计学意义。

研究设计：III期RCT研究。II-IIIA期（N1-N2）NSCLC，且伴有EGFR突变（exon19del或exon21 L858R），根治术后随机分组，一组（111例）口服吉非替尼24月，另一组（111例）标准NP方案化疗4周期。主要终点DFS。次要终点3年DFS和5年DFS，OS和5年OS。

结果：DFS 30.8月VS 19.8月（HR=0.56, 95% CI 0.40-0.79, p=0.001）

OS 75.5月VS 62.8月（HR=0.92, 95%CI 0.62-1.36，p=0.674）

结论：与标准化疗比，吉非替尼辅助化疗能明显延长EGFR突变NSCLC患者的DFS，但OS无明显延长。

2. ADAURA研究：中期分析结果，奥希替尼辅助治疗与安慰剂比，能明显延长患者的DFS。

研究设计：III期双盲RCT研究，IB-IIIA期NSCLC患者，且携带EGFR突变（exon19del或exon21 L858R），根治术后，接受或未接受过辅助化疗。随机分成2组，一组口服奥希替尼3年，另一组口服安慰剂。主要终点：II-IIIA期病人中的DFS；次要终点：研究中全部人群的DFS，2年DFS，3年DFS，4年DFS，5年DFS，OS，安全性，健康相关的生活质量。

结果：1. DSF 未达到 VS 20.4月 （HR=0.17, 95% CI 0.12-0.23, p<0.0001）

2. OS 未达到 VS 未达到（HR=0.40, 95%CI 0.18-0.90）

结论：奥希替尼辅助治疗，与安慰剂比，能明显延长EFGR突变NSCLC患者术后DFS。无论是IB期，还是II-IIIA期。

讨论：

无论是CTONG 1104（ADJUVANT）研究，还是ADAURA研究，都成功地达到了他们的主要研究终点，TKI靶向辅助治疗，能明显延长携带EGFR基因突变的NSCLC患者根治术后的无疾病复发生存（DFS）。但是该两项研究还留下许多值得商榷的问题：1. DFS的获益是否能真正转化为OS的获益，如果不能，提前口服2-3年的TKI是否值得？CTONG 1104研究结果提示靶向辅助治疗的DFS延长未能转化为OS获益，而ADAURA研究OS数据尚未成熟。当能，该两项研究的主要研究终点均为DFS，其检验效能可能尚不足以检验出OS的差异。但是从CTONG1104和ADAURA两者的生存曲线提示，到36-38月时，靶向辅助治疗和非靶向辅助治疗组的生存曲线开始交叉在一起。提示3年后的生存获益不明显，甚至无获益。2. 研究已经证明，标准的辅助化疗，对NSCLC术后患者的DFS及OS均有获益。但在ADAURA研究中接近一半的患者，未进行辅助化疗，该分部患者如果接受辅助化疗，是否会进一步稀释奥希替尼的DFS和OS的结果？3. 辅助靶向治疗的模式如何？采用CTONG1104研究中的根治术后直接口服TKI靶向治疗，还是ADAURA研究中，先标准辅助化疗，后TKI靶向治疗？4. 辅助靶向治疗时间问题: 2年？3年？还是更长？从CTONG1104研究来看，口服TKI辅助治疗2年，无论DFS还是OS，两条曲线在2年时都是分开得最明显的时段，但是在3年左右，无论是DFS还是OS曲线，均开始靠拢直至相交在一起。而ADAURA研究中口服TKI 3年辅助治疗，DFS曲线在3年后还是明显分开。提示口服TKI靶向辅助治疗2年可能不够。5. 使用一代还是三代TKI，在晚期NSCLC中，临床研究已经证实一代TKI比三代TKI更早出现耐药，一代TKI耐药时间1年左右，而三代奥希替尼为18.9月，而且从CTONG1104和ADAURA研究的DFS曲线看，辅助治疗需要达到3年或更久可能有更大获益，提示使用三代TKI辅助治疗可能更好。

二、靶向治疗篇

（一）EGFR：

1. NCT03122717研究：一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性

研究设计：I/II期剂量爬坡和扩增试验。为了同时克服一代药物T790M突变和三代药物C797S突变耐药，该研究探索了一线吉非替尼联合奥希替尼的耐受性和可行性。剂量扩增阶段每日口服吉非替尼250mg+奥希替尼80mg。共入组36例EGFR突变晚期NSCLC患者。27例可评估。主要终点为：MTD，联合治疗大于等于6个周期（28天/周期）的可行性。次要终点：3-5级治疗相关不良事件（TRAE），ORR、PFS、OS、cfDNA清除等。

结果：剂量爬坡阶段无剂量限制性毒性。毒性反应符合TKI毒性特点。

22例（81.5%）患者完成了大于等于6周期的治疗。

3级TRAE：29.6%，无4-5级TRAE。

ORR: 88.9%，DCR:100%。

PFS: 22.5月（95% CI 16.5月-NE）

血浆EGFR突变清除在用药之后2周达到88%。

结论：一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性，联合治疗可以快速清除血浆EGFR突变等位基因。

2. NEJ026研究：最终生存分析，一线在厄洛替尼的基础上增加贝伐单抗不能延长OS

研究设计：III期RCT，未经治疗的IIIB/IV期，且携带EGFR突变的非鳞NSCLC，214例患者随机1:1分配至贝伐单抗+厄洛替尼组或厄洛替尼单药组。主要终点：PFS，次要终点：OS, RR, DCR, DOR, 安全性，QOL。

结果：PFS: 16.9 VS 13.3月（HR=0.605, 95%CI 0.417-0.877, p=0.01573）

OS: 50.7 VS 46.2月（HR=1.007, 95%CI 0.681-1.490, p=0.973）

结论：一线治疗在厄洛替尼单药的基础上增加贝伐单抗能延长PFS，但不能延长OS。

（二） HER-2

DESTINY-Lung01研究： 中期分析，抗体结合型药物（ADC）DS-8201治疗复发性/难治性HER-2突变NSCLC，ORR 61.9%，PFS: 14.0月

研究设计：II期开放标签多中心临床研究，复发/难治性且携带HER-2突变或过表达的不可切除/转移性非鳞NSCLC，HER-2过表达和突变各42例接受DS-8201治疗。主要终点：ORR。

结果：本次报道了HER-2突变队列的结果，ORR：61.9%，mPFS:14.0月，药物相关严重TEAE 16.7%

结论：DS-8201治疗复发/难治性且携带HER-2突变的非鳞NSCLC具有较高的缓解率和效应持续时间。

（三）MET

1. GEOMETRY mono-01研究：卡马替尼治疗经治和初治的携带Met扩增的NSCLC，ORR分别达到29%和40%。

研究设计：II期开放标签多中心临床研究，经治和初治的EFGR/ALK阴性且携带MET扩增的IIIB/IV期NSCLC，口服卡马替尼治疗，经治和初治各69例和15例。主要终点：ORR， 次要终点：DOR，DCR，PFS，OS等。

结果：经治和初治ORR分别为29%和40%，DCR 分别为：71%和66.7%。中位PFS分别为4.07和4.17月，中位OS分别为：10.61月和9.56月。3-4级TRAE为37.6%。

结论：卡马替尼在MET扩增的NSCLC患者中具有一定的抗肿瘤作用，经治和初治患者中位OS约10个月。

2. VISION研究：特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC，近半数达到客观缓解。

研究设计：II期开放标签临床研究，携带MET ex14 跳跃突变的晚期或转移性NSCLC，口服特泊替尼治疗。主要终点：至少随访了9个月的客观缓解率（ORR）。

结果：152例口服特泊替尼，99例完成随访9个月，ORR 46%。液体活检和组织活检筛选的MET ex14跳跃突变阳性患者中具有相似的缓解率。DOR: 11.1月，3级以上TRAE: 28%。

结论：特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC近半数患者获得ORR。

（四）靶向CEACAM5

NCT02187848研究：靶向CEACAM5的抗体结合型药物（ADC）SAR408701具有较好的抗肿瘤活性和较好的耐受性

研究设计：I期剂量爬坡和扩增试验，表达CEACAM5的非鳞非小细胞肺癌（高表达64例，中度表达28例）、其他队列包括结直肠癌和表达CEACAM5的SCLC和胃癌。主要研究终点：剂量爬坡阶段DLT，ORR，次要终点：安全性，确定II期临床研究的剂量，DOR。

结果：在CEACAM5高表达组ORR: 20.3%，DOR 5.6月。耐受性较好。主要3级不良反应为角膜炎和角膜病。

讨论：靶向治疗方面，开发新的靶向物和联合用药方案，如靶向+靶向，靶向+抗血管生成，靶向+化疗，靶向+免疫等是未来研究的重要方向。

三、免疫治疗篇

1. CheckMate 227研究：O+Y双免疫治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的3年生存数据更新，无论PD-L1表达与否，双免疫较化疗均有生存获益。

研究设计：III期RCT，未经治疗EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC，根据PD-L1表达阳性（>=1%，1189例）和PD-L1表达阴性（<1%，550例），各随机1:1:1分为3组：纳武利尤单抗+伊匹单抗（O+Y）双免疫治疗组、化疗组、纳武利尤单免疫治疗组（PD-L1阳性）或化疗+纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阴性)。主要终点：TMB高表达人群的PFS，PD-L1表达阳性人群的OS。

结果：双免疫 VS化疗OS (PD-L1阳性): 17.1 VS 14.9月（HR 0.79, 95% CI 0.67-0.93）

双免疫 VS 化疗OS (PD-L1阴性): 17.2 VS 12.2月（HR 0.64, 95% CI 0.51-0.81）

结论：O+Y双免疫治疗无论是PD-L1表达与否，较单纯化疗均有生存获益。

2. CheckMate 9LA研究：O+Y双免疫联合短程化疗较化疗具有生存优势

研究设计：III期RCT，未经治疗的EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC，719例1:1随机分成两组，一组接受O+Y双免疫+2周期化疗，免疫治疗至满2年，另一组接受4周期化疗。主要终点：OS，次要终点PFS、ORR。

结果：OS 15.6 VS 10.9月（HR 0.66 95%CI 0.55-0.80）

结论：双免疫治疗联合2周期化疗较单纯化疗比，在驱动基因阴性晚期NSCLC中能明显延长总生存，不论是鳞癌还是非鳞癌，不论PD-L1表达情况。

3. CCTG BR.34研究：在D+T双免疫的基础上加上化疗，没有进一步改善生存。

研究设计：III期RCT, 301例EGFR/ALK阴性的IV期NSCLC患者，1:1随机分组，一组接受D+T(Durvalumab+Tremelimumab)双免疫，一组接受D+T双免疫+化疗。主要终点：OS。

结果：OS 14.1 VS 16.6月（HR 0.88, 95%CI 0.67-1.16, p=0.46）

结论：在D+T双免疫的基础上联合化疗，未能进一步带来生存获益。

4. CITYSCAPE研究：在EGFR/ALK阴性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC 中，新型免疫抑制受体抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗能明显提高ORR和延长PFS

研究设计：II期双盲RCT, 135例EGFR/ALK阴性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC。1:1随机分组，一组接受Tiragolumab联合阿特利珠单抗，一组安慰剂+阿特利珠单抗。主要终点：ORR和PFS。

结果：ORR 31% VS 16%

PFS：5.42 VS 3.58月（HR 0.57,95%CI 0.37-0.90）

结论：新型免疫抑制剂抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗，治疗EGFR/ALK阴性，且PD-L1阳性NSCLC，能明显提高ORR和延长PFS。

讨论：CheckMate 227研究已经奠定了O+Y双免疫治疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中的地位，双免疫明显优于化疗。而CheckMate 9LA研究告诉我们O+Y双免疫联合短程化疗也优于单纯化疗。CCTG BR.34研究却告诉我们，在D+T方案双免疫基础上加上化疗，与单纯双免疫治疗比，没有进一步改善生存。那么O+Y基础上联合化疗，是否能优于单纯双免疫治疗呢？目前仍没有答案。因此，在O+Y的基础上是否还需要联合化疗，以及联合多少周期的化疗，还需进一步的临床研究证实。

四、放疗篇

SINDAS研究：中期分析，EGFR突变伴寡转移的NSCLC患者，在TKI基础上联合SBRT具有明显的生存获益。

研究设计：III期RCT，133例有寡转移（每个器官最多2个，总共不超过5个转移）且携带EGFR突变的初治NSCLC，1:1随机分成TKI靶向+SBRT和单独TKI治疗组。主要终点：PFS，次要终点：OS。

结果：对携带EGFR突变的伴寡转移的NSCLC患者，在TKI靶向治疗的基础上增加SBRT放疗能明显延长PFS和OS。

讨论：该研究提示，对于携带EGFR突变的寡转移的NSCLC患者，在TKI靶向治疗的基础上，尽早局部治疗（SBRT）介入，能带来生存获益。

本文转载《肿瘤专科医生DJ》公众号