结核菌如何走向耐药
今天根据Mitchison归纳的四个机制，来讨论下结核杆菌是如何一步步走耐药的成功之路。
大家知道，结核菌在自然生长的过程中，个别细菌会因为为某个基因突变，而出现表型改变，也就表现在耐不同抗结核药物。
那么细菌在生长过程中，细菌因出现基因突变而产生耐不同药物的机率有那大呢？
据研究（David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4 ）得知：
【1】异烟肼（ Isoniazid , INH） 3.5×10-6
【2】链霉素（Streptomycin, SM） 3.8×10-6
【3】利福平（Rifampin, RFP ） 3.1×10-8
【4】乙胺丁醇（Ethambutol，EMB） 0.5×10-4
以上结果说明，350万条结核菌中，就会因基因突变出现1条结核菌对异烟肼产生耐药，同样道理，5000条结核菌中就会有1条结核菌因突变而对乙胺丁醇产生耐药；而利福平出现耐药的机率相对要小些。
体内结核菌数量最多的地方，一般为肺内的空洞病变内，1964年Canetti G 研究发现，一般空洞内的结核菌量都在108 条以上；这么大的细菌量，足以存在数条耐利福平的细菌，数百条耐异烟肼和链霉素的结核菌和近千条耐乙胺丁醇的细菌。
虽然存在这么多耐药菌，病人此时并一定会表现为耐药。因为，在未受到抗结核药物干扰的环境中，由于营养成份有限等因素，细菌之间会因为生存而产生竞争性抑制，使耐药菌不能够大量繁殖生长，根本成为不了优势菌群。再说，细菌出现变异后，其本身状况一般也会减低，就如断了尾巴的壁虎，功能会多少有点缺失吧；因变异而出现的“超级细菌”并不常见。
如下图，自然状况下的结核菌群：(每个圆圈代表一个细菌；H--异烟肼，S--链霉素，R--利福平，E--乙胺丁醇 ）
现在看一下，如果给病人以某一种抗结核药治疗，会出现什么情况？
假如应用INH（简写为H) 吧，用药后病人体内对 INH 药物敏感的结核菌很快就会被大量杀死，而对INH 耐药的结核菌却会因为营养物质出现相对丰富，受到其它细菌竞争抑制作用减弱，而逐渐大量繁殖。达到一定的积累后，敏感结核菌逐渐减少，耐菌株不断增加而逐渐转变成了优势菌群，此时病人就会表现为INH 治疗无效而成为耐INH 的病人。
如下图，应用INH 后菌群的演变情况：
也就是说，用药后，敏感菌株不断死亡减少，而耐药结核菌的数量却在不断增加，最终出现了两个菌群的反转，耐药菌株终于成为了优势菌群。
那么，单一用药后，需要多长时间病人会由敏感而转为耐药呢？
1948年英国医学医研究委员会对单用链霉素（SM) 产生耐药的时间作为进一步研究（因当时只有链霉素才被广泛应用于临床），结果使人吃惊。在单用链霉素抗结核治疗后，平均不到60天的时间，从病人体内分离出来的结核菌就成了SM 耐药菌。
有没有可能出现一个基因位点突变，会同时引起两种或两种以上的药物出现耐药的现象呢，就我检索到文献和听到的国内外专家介绍看，目前还未发现某一个基因突变导致多种药物出现耐药。
一般认为，先是选择出某种药物耐药后，再在此基础上筛选出另一种药物耐药；
如：先因katG 位点基因突变，产生对异烟肼（INH） 耐药，然后在此基础上又因 rpoB基因突变，产生对利福平（RFP） 耐药；也就是说，多耐药结核菌的产生是多个不同基因位点连续突变的累加结果。
可见，随着耐药基因突变的不断累积，由单耐药，逐步演变成了耐多药，最后演变为广泛耐药。结核菌的耐药谱得到了不断扩增。
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