免疫治疗不良反应应对策略（一） ——肺毒性

随着免疫检查点抑制剂（ICI）适应证逐渐扩大，临床应用人群越来越多，在关注免疫治疗疗效的同时,临床医生和患者开始更加关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（以下简称《指南》）。福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科张龙凤

免疫治疗相关性肺炎是一种起病方式多样，临床、影像和病理表现各异的ICI相关的毒副反应。

一、 发生率及影响因素

免疫治疗相关肺炎的发生率（所有级别、3级以上及死亡）相对较低。临床研究显示，接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，肺炎发生率在0～11%之间，3级以上的肺炎发生率在0-4.3%之间。一项真实世界的研究报道，在14种特定不良反应中，间质性肺病的发生率最高，为9.57%。

免疫治疗相关性肺炎与肿瘤类型有关。研究显示，不同癌种的发生比值有所不同。Nishino等人的meta分析数据表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，各级别肺炎发生率均高于黑色素瘤(4.1% 对 1.6%; P =0 .002)，且在NSCLC 中肺炎相关的死亡率更高。同样在肾癌中，各级别肺炎的发生率也高于黑色素瘤(4.1% 对 1.6%; P < 0.001)。

另外，对于不同种类的ICI，免疫治疗相关性肺炎的发生率也存在差异。有研究显示，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂相比，所有级别的肺炎发生率更高（3.6%对1.3%），重度肺炎发生率更高（1.1%对0.4%）。而CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂相比，免疫治疗相关性肺炎的发生率较低，大概在1%左右。

研究显示，免疫治疗与其他药物的联合治疗增加了免疫治疗相关性肺炎发生率，抗PD-1/PD-L1单抗联合CTLA4抑制剂治疗与单药治疗相比，各级和3级以上不良事件的发生率增加了3倍左右。免疫联合化疗也增加了肺炎发生率，但没有达到统计学差异。值得注意的是，在EGFR突变阳性的肺癌患者中，ICI单药治疗可出现致死性的肺毒性，ICI联合EGFR-TKI更会显著增加肺炎的发生率和死亡率。

有意思的是，免疫治疗相关性肺炎的发生率与ICI的用药剂量无关。一项Meta研究对16个Ⅱ/Ⅲ期临床研究中的6360例多瘤种患者进行了分析，结果显示，所有级别及3/4级肺炎发生率与纳武利尤单抗及帕博利珠单抗用药剂量无相关性。

最后，针对东西方NSCLC人群免疫相关性肺炎的调查显示，东西方人群发生率基本相似，东方人群稍高，但需要更多数据支持。

二、 发生机制及影响因素

免疫治疗相关性肺炎的发生机制目前还在探索中，可能机制包括以下三方面，①T细胞活性增强，对存在正常组织和肿瘤细胞上的抗原产生应答；②预先存在的自身抗体的增加（如甲状腺抗体）；③炎症因子的增加。

有研究结果提示，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂肺炎的发生率不同，可能与一种排斥导向分子（RGMb）的激活有关，RGMb可与PD-L2结合抑制肺部的炎症反应。

免疫治疗相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他免疫相关毒副反应相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发病时间在2.8个月左右（9天～19.2个月），而联合治疗患者肺炎的发病时间有提前的趋势，NSCLC发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤。

免疫治疗相关性肺炎的高危人群包括，①接受EGFR-TKI联合免疫治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；②先前存在慢性肺部疾病（如COPD、肺纤维化等）或目前存在肺部活动性感染的患者；③免疫治疗相关性肺炎及肺炎相关的死亡的其他高危因素尚不明确。有研究提示，病理类型、联合治疗、年龄、治疗前接受过胸部放疗等是肺毒性发生率增加的因素，但尚需要更多的数据支持。

• 临床表现

1.症状：包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅存在影像学异常。

2.体征：缺乏特异性，重度患者听诊可闻及双肺底吸气末期爆裂音（Velcro啰音）。

3.影像：缺乏特异性，可表现为隐源性机化性肺炎（COP）、磨玻璃样型、 间质性肺炎（NSIP）、 过敏性肺炎（HP）和其他非特异性肺炎，需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、 肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相鉴别。当然，有影像学改变时，临床上也可以无任何症状，或合并初次出现或恶化的呼吸困难、咳嗽、 哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。

4.病理：缺乏特异性，镜下可表现为细胞间质性肺炎、组织性肺炎、弥漫性肺泡损伤、形成不良的肉芽肿、嗜酸性粒细胞浸润，因此要从病理上区分免疫介导的肺炎、免疫相关的肿瘤炎症和肿瘤进展具有挑战性。

四、诊断与处理

免疫相关性肺炎诊断比较困难：更多需要排除诊断，需排除全身性疾病肺部表现。一般除了查体和询问病史，影像学检查，可经支气管镜检查行活检或支气管肺泡灌洗以排除肺部感染。

• 预后

所有肺炎病例中，72%的患者为1~2级， 与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫不良反应不同，大部分的免疫治疗相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。据文献报导，超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但是有10-15%的患者使用激素治疗之后得不到缓解。双免疫治疗较单免疫治疗患者发生免疫治疗相关性肺炎更难以恢复，而且对免疫抑制剂的疗效相对差，这部分患者的死亡率很高。此外，虽然多数肺毒性可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制甚至逆转，但激素用量以及减少时间目前数据仍旧不足，而且肺毒性恢复后，是否继续使用ICI仍旧需要更多数据。