【口腔罕见病】1型神经纤维瘤病（NF1）

临床工作中，常见到面部不对称来就诊的患儿。孩子没有任何不舒服，家长描述就是一边脸慢慢的比另外一边增大，或者是脸上有突起疙瘩。在当地医院就诊，有些诊断为腮腺炎，有些诊断为淋巴结肿大，治疗都没有效果。

这些孩子如果伴有身体多发性棕色斑块，又排除了淋巴管畸形等其他类似疾病，就需要考虑I型神经纤维瘤病的可能。

1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1,NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，发病率约在1/4000~1/2000。患者多幼年起病，我接诊的最小病人在1岁左右，平均年龄在2~3岁。临床表现多样，大部分以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特点。近50%的患者为家族遗传性突变，如患者父亲或母亲为神经纤维瘤患者，部分患者否认有家族史，呈散发。

1.诊断

基于1987年美国NIH共识会议初次制定的NF1诊断标准，国际及国内神经纤维瘤病专家、罕见病联盟多学科诊疗协作组共识如下：

---无父母NF1患者，需满足上图7条中至少2条临床特征，可诊断为NF1

---有父母NF1患者，满足上图7条中至少1条临床特征，即可诊断为NF1

NF1可分为三种类型，丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma, pNF)是NF1的一种分型，一般在出生不久就有，之后逐渐生长。这类病变往往在儿童期生长最为迅速。有一部分pNF会有恶变的可能性，恶变为恶性外周神经鞘瘤。出现恶变的最常见特征就是病变疼痛且不断扩大。

文献报道多数pNF患者在3岁左右瘤体就比较明显并且易于被发现。

但是目前我在口腔外科专病门诊接诊的病人情况来看，1岁龄仅表现为半侧颌面部肿胀、多个咖啡牛奶斑、没有家族史，仍高度怀疑为NF1患者，行基因检测，多可查出NF1基因杂合变异，符合上面第一点诊断标准，大大的提前了患者的确诊年龄，也有利于尽早做临床监测及相应的治疗。

美国国立卫生研究院(NIH)建议，约46%的散发性NF1患者在1岁龄时，有可能因为没有特征性皮肤表现，不符合诊断标准。但是一旦怀疑NF1的可能性，每年定期监测是非常必要的，因为至少有一项NF1特征的儿童，最终在8岁左右可以达到诊断标准。

早就诊、早诊断、早治疗、定期复诊非常重要！

2.主要疾病表现及多学科诊治

2.1皮损

咖啡牛奶斑(CALMs)为最常见，通常出现于出生后1年内，表现为卵圆形或不规则形状、大小不一、色泽均一、跟皮肤平齐的浅褐色斑片，一般出生即有，也有随年龄慢慢增多、增大，发生于腋窝的雀斑(Crowe征)，常到3~5岁出现，也可向上延伸至颈部。

治疗：一般无特别不适无需治疗。如严重影响美观，可行激光治疗。

咖啡牛奶斑(CALMs)雀斑(Crowe征)

皮肤型神经纤维瘤(cutaneous neurofibroma, cNF)的皮损，常表现为橡胶状、外生软性丘疹，呈肉色，生长缓慢，部分会出现瘙痒或疼痛症状。

治疗：cNF为良性肿瘤，治疗需结合患者的意愿。手术切除是主要手段，但手术切除所有瘤体并不实际，仅针对少量、较大且有症状的cNF。CO2激光消融也可应用。目前国内已有靶向药物控制，详见后续治疗部分。

cNF

2.2特征性骨病变

主要包括骨发育不良、假关节。早期容易被忽视，常在幼儿开始走路时发生病理性骨折时才发现，约半数的骨折发生在2岁以前。也有患者由于脊柱侧弯就诊于骨科，此时瘤体已严重压迫脊柱。

MR影像：黄色箭头可见分布于脊柱周围的pNF瘤体，脊柱受压变形。

CT影像：同一个pNF患者，可见被瘤体压迫变形的脊柱。

治疗：骨科行相应的对症治疗，如支架牵引或脊柱矫形可延长棒植入术。治疗周期长，手术出血大及风险高。

这也再次强调了早就诊、早诊断、早治疗、以及定期复诊监测的重要性！！！

2.3眼科

15%的6岁以下NF1儿童可出现视路胶质瘤(optic pathway glioma,OPG)，大多数患儿视力正常，如病变扩大，可引起进行性视力丧失等异常。虹膜错构瘤(Lisch结节)，一般对视力无影响，6岁以下患儿中检出率不足10%，但可见于超过90%的成人患者。

在过往治疗中，手术切除一直是唯一有效治疗方法，但是由于NF1具有浸润性，手术的风险往往大于潜在的益处。此外，由于其位置而无法完全切除，部分切除的瘤体经常再次长出。因此，针对NF1的靶向药物治疗是研究的重点，

司美替尼(Selumetinib)的药物临床试验为NF1患者带来曙光，患儿经司美替尼治疗后，病灶明显减少，身体畸形得以改善。

---NF1患儿总缓解率达68%(n=34/50 ,95%CI:51.2-78.8)，瘤体体积缩小≥20%。

---在34名确认部分缓解的患儿中，28名患儿(82%)在12个月后表现出持续缓解。

---在38%的患儿和50%的患儿父母中，疼痛干扰评分改善。

但是，司美替尼存在以下情况：

---目前适应症为大于3岁龄确诊为NF1患儿，推荐最大年龄不超过18岁前服药效果最佳。

---药物可以一定程度控制新生瘤体生长，缓解疼痛，但是不能完全根治疾病，伴发已出现的症状，仍需专科对症处理。

---停药后病灶会继续生长，持续用药至关重要，需要长期坚持用药。

---药物刚进国内市场，尚未进入医保名单，长期服药计算下来，费用相对较高。

作为一名口腔颌面外科医生，在门诊遇到可疑NF1患儿，都是建议家长尽早做基因确诊，一旦确诊，达到服药年龄，有条件的，尽早服药，减缓瘤体生长，减少对身体其他器官的损伤；经济条件受限，也该定期复诊监测，及时预防及处理相关症状，而不是姑息等待。

邬文莉医生专科门诊时间：

【增城院区】

周一上午，门诊楼三楼E3区，口腔科，唇腭裂专病门诊

周一下午，门诊楼二楼D3区，儿科特诊中心，口腔颌面外科特需门诊

周五上午，门诊楼三楼E3区，口腔科，儿童颌面肿瘤专病门诊

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文献参考：

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