反流性食管炎的药物治疗

反流性食管炎（RE）属于胃食管反流病（GERD）的一种临床类型。胃食管反流病是指胃、十二指肠内容物反流入食管，引起不适和并发症的一种疾病。

反流性食管炎患者临床表现并不一定很严重。有的患者表现有胃食管反流的典型症状，但有的患者可无任何反流症状，仅有上腹疼痛、不适等消化不良的表现。它可以表现出咽干、咽痒、反复清嗓、癔球症、慢性咳嗽、哮喘、声音嘶哑、耳痛、鼻塞、牙釉质腐蚀等症状，这是由于反流物通过食管，侵蚀咽喉、耳鼻、口腔、气管等器官所致，我们统称为食管外症状。这些症状可伴有反酸、烧心，但很多都是单独出现，以至于造成了误诊误治。

洛杉矶分级分为A级到D级四个级别，A级、B级属于轻中度病变，C级、D级属于重度食管炎。

A级：食管黏膜有一个或多个长度＜5mm的黏膜损伤；

B级：至少有1处长度＞5mm的黏膜损伤，但不融合；

C级：至少1处有两条黏膜损伤并互相融合，但未超过食管环周的75%；

D级：黏膜破损融合，达到或超过75%的食管环周范围。

反流性食管炎目前在临床上的治疗手段主要包括改善生活方式、药物治疗、内镜和外科手术等。但最主要的治疗手段为药物治疗，目前常用的治疗药物主要包括抑酸药、促动力药、抗酸药、和黏膜保护药等，那么在临床使用过程中，他们分别有什么优势及特点？

1、抑酸药：抑酸药主要通过抑制胃酸分泌、降低反流物酸度及胃蛋白酶活性，促进食管黏膜愈合，从而缓解症状。目前抑酸药是在反流性食管炎治疗中占主导地位。主要包括H2受体拮抗剂（H2RA）、质子泵抑制剂（PPIs）以及新兴的钾竞争性酸受体阻滞剂（P-CABs）。

①H2受体拮抗剂（H2RA）：H2受体拮抗剂有甲氰咪胍、呋硫硝胺雷尼替丁和法莫替丁等，能够阻断胃壁细胞表面的H2受体，抑制胃酸分泌，其在夜间的抑酸力最强。该类药物在短期内可有效抑酸，但易受饮食影响，抑酸持续时间短，且快速耐受。研究报道，H2受体拮抗剂治疗反流性食管炎面黏膜愈合率仅为40%～60%。

②质子泵抑制剂（PPls）：质子泵抑制剂是国内外指南推荐的主流药，有奥美拉唑、兰索拉唑、洋泮托拉唑和雷贝拉唑等[4]。通过二硫键与质子泵(H+-/K+-ATP 酶)发生不可逆的结合，从而抑制H+-/K+-+-ATP 酶的活性，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，使胃液中的酸含量大为减少。但质子泵抑制剂存在着明显不足，如: 质子泵抑制剂为弱碱性前药，对酸不稳定。需要壁细胞分泌小管酸依赖性活化才能发挥对H+/K+-ATP酶的抑制作用，故起效慢，连续给药3～5天方可达最大抑酸效果；药物半衰期均较短，抑酸效果不稳定，存在夜间症状控制不佳现象等。研究报道，PPⅠ治疗8周黏膜愈合率多数不足90%。

虽然PPI几乎对所有反流性食管炎均有效，但停药后易复发。而重度食管炎（洛杉矶分级为C级和D级）患者黏膜愈合通常需要8周或更长时间，且愈合率低。故经初始治疗后，为控制症状、预防并发症，往往需要采取维持治疗，尤其是重度食管炎患者通常需要长期维持治疗。

③钾竞争性酸受体阻滞剂（P-CAB）：钾竞争性酸受体阻滞剂是一种新型抑酸药，开启了“更快、更强、更持久”的抑酸新时代。

目前，伏诺拉生是我国唯一批准上市的P-CAB药，适应症为反流性食管炎（RE）的初始治疗和反复发作的RE患者的维持治疗。P-CAB在分泌小管强酸环境下立即发生质子化，以K+竞争性、可逆的方式与磷酸化E2型H+/K+-ATP 酶非共价结合，阻止H+/K+-ATP 酶的去磷酸化，阻断K+与H+交换，从而达到抑制胃酸分泌的作用。研究报道，P-CAB的4周黏膜愈合率与PPls治疗8周相当；8周粘膜愈合率达99%。相对于PPIs，P-CAB具有稳定性强、起效快、持久抑酸、疗效更强的特点。

【补充】2022年4 月 13 日，罗欣药业宣布其研发申报的 1 类创新药替戈拉生片（商品名：泰欣赞）获得国家药品监督管理局批准，用于治疗反流性食管炎。替戈拉生片是中国首款自研的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），具有 30 分钟快速起效、强效持久抑酸、服用方便等特点。为治疗反流性食管炎，改善患者的生活质量带来全新的用药选择。全新 P-CAB 替戈拉生片属于国家「重大新药创制」科技重大专项支持研发的品种。替戈拉生片的成功获批基于一项中国 Ⅲ 期临床研究，该研究由海军军医大学第一附属医院牵头，首都医科大学附属北京友谊医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、南方医科大学南方医院等 30 余家中心参与，共纳入 261 例受试者，与艾司奥美拉唑对比，评价替戈拉生治疗反流性食管炎的疗效和安全性。研究结果显示，替戈拉生片 50 mg 组 8 周黏膜愈合率达到 92.3%，安全性良好。该研究为替戈拉生片治疗中国反流性食管炎患者提供了有力证据。

除了此次获批的反流性食管炎适应症以外，替戈拉生片还有两项正在研发的新适应症均处于 III 期临床试验阶段，即十二指肠溃疡（DU）以及联合疗法根除幽门螺杆菌（Hp）。

2、促动力药：促动力药能增加食管下括约肌压力、调节食管收缩幅度、刺激食管蠕动，从而减轻酸反流。目前，促动力药多用于辅助治疗，通常与抑酸药联用。临床上常用药为多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂和胃动素受体激动剂等。①多巴胺受体拮抗剂多潘立酮能增加食管下部的括约肌压力，调节胃及十二指肠的蠕动，显著促进胃排空，是临床较为常用的药物。然而其存在影响心电图QTc间歇延长的安全性问题。②5-羟色胺受体激动剂通过与中间神经元和肠肌间神经丛的5-HT4受体结合，增加乙酰胆碱的释放，从而诱导或加强食管、胃以及小肠的生理运动。包括莫沙必利、伊托必利和替加色罗等。是目前临床上使用最广泛的促动力药。③胃动素受体激动剂通过作用于平滑肌细胞的胃动素受体，促进胃蠕动及十二指肠收缩。该类药物包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等抗菌药物。然而该类药物只能静脉注射，由于受剂型限制使其在临床使用上受限，且长期使用可导致受体敏感度下降、疗效减低、恶心、胃肠道痉挛及菌群失调等不良反应，很少使用。

3、抗酸药：抗酸药是一类弱碱性的物质，口服以后能中和胃酸而降低胃内容物酸度，从而解除胃酸对胃，十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。抗酸的药物有非吸收性抗酸药，如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝和三硅酸镁等，以及和非吸收性抗酸药，如前者主要是碳酸氢钠，后者铝碳酸镁咀嚼片较为常用。抗酸药适合于间断性服用，抗酸药虽然能减轻症状，但单一的铝、钙、铋盐连续服用会引起便秘，镁盐会引起腹泻，一些铝、镁盐的复方制剂虽能将上述两种副作用相抵消，但它们的无定型结构，必然降低了其稳定性从而导致制酸能力降低。长期连续服用上述这些抗酸药会引起反弹导致胃酸分泌反跳性增多，乳酸综合症及代谢碱中毒，一些抗酸剂的含钠量还相当高，这明显不利于正在进行限钠饮食的患者。硅酸盐有致癌及致肾结石的可能，长期服用铋制剂也可能引起可逆性脑病反而不利于反流性食管炎的控制。

4、粘膜保护药：粘膜保护药有预防和治疗胃粘膜损伤，保护胃粘膜，促进组织修复和溃疡愈合的作用。常用的黏膜保护药有康复新液、马来酸伊索拉定、 瑞巴派特、替普瑞酮、L-谷氨酰胺呱仑酸钠等。临床上黏膜保护药常与抑酸药配合使用，不但可以提高疗效、缩短疗程，而且对难治性溃疡也会议所帮助。患者常表现为胸骨后疼痛，为胃酸长期反流刺激食管黏膜致食管溃疡所致。临床有时会开具蒙脱石散保护食管黏膜。患者需要注意服用方法，一般来说，蒙脱石散3g加入到50ml左右的温水调成糊状口服，早中均为餐后服用，晚上为睡前服用，同时应注意服药后至少2h内不可饮食或饮水，保证服用的蒙脱石散充分覆盖在食管表面，利于食管黏膜溃疡面的修复。蒙脱石散具有颗粒小（1～3μm）、特殊的带电荷和分布不均匀等特点，能够与消化道蛋白结合，使黏液层增厚，对消化道黏膜具有很强的亲和力和覆盖能力，可有效地防止胃酸、胃蛋白酶、胆盐等对消化道黏膜的侵害。用于预防和治疗胃黏膜损伤，保护胃黏膜，促进组织修复和溃疡愈合的药物如瑞巴派特、替普瑞酮及胶体果胶铋等一般不用于胃食管反流症的治疗。

除药物治疗外，改变生活方式也是一种减轻反流性食管炎症状的重要手段，如避免饮食过多、过快、过饱；避免睡前进食和餐后立即卧床等；避免刺激性饮食，如烟、酒、咖啡、浓茶、辛辣食物等。肥胖会使腹内压增加，诱发胃食管反流，鼓励肥胖患者减轻体重。积极治疗便秘、慢性咳嗽等可诱发腹压增加的疾病。睡眠时抬高床头，一般床头抬高15°～20°，以减少反流发生。

总结：反流性食管炎目前临床药物主要以抑酸药物为主，抑酸药物中PPI为目前主要最常使用的药物，但临床上仍有诸多问题有待解决，P-CABs的问世都为临床提供了更多选择，具有良好的临床应用前景。用药依从性对于治疗也很关键，向患者详细介绍采用的治疗方案，治疗药物的使用方法及可能出现的不良反应等，鼓励患者足量、足疗程治疗，避免随意减药或停药等，同时注意生活方式的改变对治疗反流性食管炎也是不容忽视的。