新冠疫苗相关知识（一）

疫苗是一种生物制品，含有致病微生物或是其中一部分，通常使用减毒的微生物或灭活的（死的）

微生物，或者其毒素或表面蛋白制成。通过接种可使机体产生并提高针对特定可预防疾病的免疫力。

这一类的病毒疫苗多具有超过90%的效力，其保护作用通常延续多年。它的突出优势是病原体在宿主复制产生一个抗原刺激，抗原数量、性质和位置均与天然感染相似，所以免疫原性一般很强，甚至不需要加强免疫。这种突出的优势同时也存在潜在的危险性：在免疫力差的部分个体可引发感染；突变可能恢复毒力。后者随着病原毒力的分子基础的认识可更合理地进行减毒，可能使其减毒更为确实并不能恢复毒力。

灭活疫苗（inactivated vaccine）与减毒活疫苗相比灭活疫苗采用的是非复制性抗原（死疫苗），因此，其安全性好，但免疫原性也变弱，往往必须加强免疫。需要注意的是，并不是所有病原体经灭活后均可以成为高效疫苗：其中一些疫苗是高效的，如索尔克注射用脊髓灰质炎疫苗（IPV）或甲肝疫苗；其它则是一些低效、短持续期的疫苗，如灭活后可注射的霍乱疫苗，几乎已被放弃；还有一些部分灭活疫苗的效力低，需要提高其保护率和免疫的持续期，如传统的灭活流感和伤寒疫苗。这些低效疫苗大多数将被新型疫苗代替。

当疾病的病理变化主要是由于强力外毒素或肠毒素引起时，类毒素疫苗具有很大的意义，如破伤风和白喉的疫苗。一般来说，肠毒素的类毒素很少成功。然而肠毒素型大肠杆菌的热稳定性肠毒素（LT）经遗传改造的去毒变构体，有希望成为有效的旅行者腹泻疫苗。霍乱毒素（CT）对应的突变可能成为更为重要的疫苗。这两种毒素的变异体甚至可以诱导很好的粘膜免疫，也是有希望的粘膜免疫佐剂。

当前使用的类毒素疫苗多是采用传统技术制造。这些疫苗如白喉和破伤风疫苗含有很多不纯成分，而且将毒素变为类毒素的甲醛处理过程也导致与来自培养基的牛源多肽交联，从而最后产生不必要的抗原。因此，研究一个突变、非毒性纯分子作为一种新疫苗可以提高这些疫苗的质量和效力，如将白喉毒素52位谷氨酸替换成甘氨酸，可导致毒性丢失，且可与白喉毒素交叉反应。

DNA重组技术使得获取大量纯抗原分子成为可能。这与以病原体为原料制备的疫苗相比在技术上发生了革命性变化，使得质量更易控制，价格也更高。从效果来看，有些亚单位疫苗，如非细胞百日咳、HBsAg等，在低剂量就具有高免疫原性；而另外一些疫苗的免疫力则较低，要求比铝盐更强的佐剂。

肽疫苗通常由化学合成技术制造。其优点是成分更加简单，质量更易控制。但随着免疫原分子量和结构复杂性的降低，免疫原性也显著降低。因此，这些疫苗一般需要特殊的结构设计、特殊的递送系统或佐剂。

载体疫苗将抗原基因通过无害的微生物这种载体进入体内诱导免疫应答。它的特点是组合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势。这种活载体疫苗的一个显著好处是可以有效在体内诱导细胞免疫，这在目前诱导细胞免疫方法还不够好、细胞免疫在一些疾病又特别重要的背景下显得很有前景。在试验中使用的重要载体有牛痘病毒的变体、脊髓灰质炎病毒、禽痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、沙门菌、志贺菌等。也可以同时构建一个或多个细胞因子基因，这样可增强免疫反应或者改变免疫反应方向。

核酸疫苗也称之为DNA疫苗或裸DNA疫苗。它与活疫苗的关键不同之处是编码抗原的DNA不会在人或动物体内复制。核酸疫苗应包含一个能在哺乳细胞高效表达的强启动子元件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；同时也需含有一个合适的mRNA转录终止序列。肌内注射后，DNA进入胞浆，然后到达肌细胞核，但并不整合到基因组。作为基因枪方法的靶细胞，肌细胞和树突状细胞均没有高速的分裂增殖现象，他们与质粒也没有高度的同源，故同源重组可能性较小。

与其它类疫苗相比，核酸疫苗具有潜在的优越性：①DNA疫苗是诱导产生细胞毒性T细胞应答的为数不多的方法之一；②可以克服蛋白亚基疫苗易发生错误折叠和糖基化不完全的问题；③稳定性好，大量的变异可能性很小，易于质量监控；④生产成本较低。⑤理论上可以通过多种质粒的混合物或者构建复杂的质粒来实现多价疫苗。⑥理论上抗原合成稳定性好将减少加强注射剂量，非常少量（有时是毫微克级）的DNA就可以很好的活化细胞毒性T细胞。

核酸疫苗也存在潜在的问题或者副作用。首先，虽然与宿主DNA同源重组的可能性很小，但随机插入还是有可能的。虽然还没有这个问题的定量数据，但是否诱导癌变仍然是一个关注的问题。其次，在不同抗原或不同物种DNA疫苗效价的不同。应正确评价人用疫苗在模型动物的效应。其三，机体免疫调节和效应机制有可能导致对抗原表达细胞的破坏，导致胞内抗原的释放，激活自身免疫。其四，持续长时间的小剂量抗原的刺激可能导致免疫耐受，从而导致受者对抗原的无反应性。

国内目前使用的是全病毒灭活疫苗，系通过化学等方法使新冠病毒失去感染性和复制力，同时保留能引起人体免疫应答活性而制备成的疫苗。

灭活疫苗的优势是传统经典的疫苗制备方式，属于成熟、可靠、经典的疫苗研发手段。相对于其他技术路线而言，灭活疫苗研发平台成熟、生产工艺稳定、质量标准可控、保护效果良好、研发速度快，且易于规模化生产，具有国际通行的安全性和有效性评判标准。