中国第一批罕见病目录-多发性硬化

多发性硬化

概述

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑， 病变具有空间多发和时间多发的特点。

病因和流行病学

病因不明。目前认为MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。

发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100 000～300/100 000。赤道穿过的国家发病率小于1/100 000，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100 000。我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。

临床表现

平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女：男比例为（1.4～2.3）：1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解-复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残， 甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、继发进展型（secondary progressive MS，SPMS）、原发进展型（primary progressive MS，PPMS）和进展复发型（progressive-relapsing MS，PRMS）。

辅助检查

1. 实验室检查 主要为脑脊液（CSF）检查，可为MS的诊断和鉴别诊断提供重要依据。MS患者腰穿压力多正常。CSF白细胞计数正常或轻度升高，一般＜15×10⁶/L，若＞50×10⁶/L，应慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（见于约40％患者）。CSF-IgG寡克隆区带（OB）阳性。CSF-IgG OB是IgG鞘内合成的定性指标，也是MS诊断时最重要的实验室指标，推荐采用琼脂糖等电聚焦和免疫印迹技术，应用该技术，OB阳性率可达91.7％。须同时检测 CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。值得注意的是，某些感染性疾病（如Lyme病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎和人类缺陷病毒感染等）和多种结缔组织病有少数患者CSF OB亦可阳性。

2. MRI 头部典型病灶主要位于脑室周围、胼胝体和半卵圆中心，较少位于深部白质和基底节。病灶多呈卵圆型，垂直于胼胝体排列，在矢状位图像中， 被称为“Dawson手指征”。尽管MRI在检出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有时和MS病灶非常相似，因此，MRI在诊断50岁以上的MS时可靠性有一定下降，需要综合评估。脊髓病灶主要位于颈髓，典型病灶具有如下特点：极少或没有脊髓肿胀、T2 加权序列中可见明确高信号且在两个位面中可见（如轴位和矢状位）、病灶大小至少为3mm但长度＜2个椎体、横断面上仅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。经典MS病灶在急性期可见Gd增强，但通常于30～40天后消失，个别强化病灶可持续8周，长久持续强化病灶应注意与其他疾病（如肿瘤等）相鉴别。

诊断

多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI和脑脊液）检查并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2017年McDonald 诊断标准（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年诊断标准同样适用。

如果患者满足2017年McDonald标准，并且临床表现没有更好的解释，则诊断为多发性硬化；如有因临床孤立综合征怀疑为多发性硬化，但并不完全满足2017年McDonald标准，则诊断为可能的多发性硬化；如果评估中出现了另一个可以更好解释临床表现的诊断，则诊断不是多发性硬化。*MRI空间多发证据：2个或以上典型部位（侧脑室周围、皮层或近皮层、幕下和脊髓）有一个或以上T2病灶。#MRI时间多发证据：任何时间MRI上同时存在强化和不强化病灶或与基线MRI相比，出现新发T2或强化病灶。

鉴别

多发性硬化需与其他临床及影像上同样具有时间多发和空间多发特点的疾病进行鉴别，主要有 ① 其他中枢神经系统炎性脱髓鞘病：视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管病：多发性腔隙性脑梗死、CADASIL、烟雾病、血管畸形等；③ 感染：莱姆病、梅毒、脑囊虫、热带痉挛性截瘫、艾滋病、Whipple病、进行性多灶性白质脑病等；④ 系统性免疫病：系统性红斑狼疮、白塞综合征、干燥综合征、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎等；⑤ 遗传代谢性疾病：脑白质营养不良、线粒体脑肌病、维生素 B12 缺乏、叶酸缺乏等；⑥ 肿瘤：淋巴瘤、胶质瘤等；⑦ 功能性疾病：焦虑等。

治疗

1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗，即疾病修正治疗（disease modified therapy，DMT）。

（1）急性期治疗：以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。不是所有复发均需处理，有客观神经缺损证据的功能残疾症状方需治疗，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等。轻微感觉症状一般休息或对症处理后可缓解。

（2）大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为急性期首选治疗方案。治疗原则为大剂量、短疗程。推荐方法如下 ① 成人1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，若恢复不明显，可改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每天1次，每2天减 10mg，直至减停。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和（或） 出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。② 儿童 20～30mg/（kg·d）开始，静脉滴注 3～4小时，每天1次，共5天，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1mg/（kg·d），每2天减 5mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予1个疗程静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）。常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。

（3）血浆置换：二线治疗。血浆置换具有清除自身抗体及调节免疫的作用，于急性重症或对激素治疗无效者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率＞50％。在起病14～20天内开始治疗可取得最佳疗效，一般在14天内给予5～7 次血浆置换。

（4）静注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期妇女以及不能应用糖皮质激素的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。 推荐用法为静脉滴注 0.4g/（kg·d） ，连续用5天为1个疗程，5天后，如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天， 连用 3～4 周。

2. 疾病修正治疗 以控制疾病进展为主要目标，推荐使用 DMT 药物长期进行治疗。目前国际上DMT药物有13种，详见表 76-3。

3. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存”理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素 D 等。

另外，还需注意妊娠和哺乳期用药。对于MS患者，因妊娠期有雌激素保护作用，故不反对患者妊娠，但应向患者明确告知除醋酸格列默外，任何DMT药物不建议在妊娠期应用。对于计划妊娠但复发风险较高患者，可使用醋酸格列默或干扰素至确认妊娠前；对于计划妊娠但复发风险非常高患者，可考虑整个妊娠期间应用醋酸格列默或干扰素。对于病情持续高度活跃的患者，建议延迟妊娠；坚持妊娠或计划外妊娠患者，在充分讨论潜在风险后，可考虑整个孕期使用那他珠单抗；若能在末次输液至分娩4个月定期严格随访的患者，阿伦单抗亦可作为计划妊娠而病情高度活跃患者的替代治疗。哺乳期患者由于没有了雌激素的保护， 有可能进入疾病较为活跃阶段，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始DMT治疗， 以预防复发。

5. 并发症治疗 以缓解疲劳、痛性痉挛、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍和认知障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。

诊疗流程（图 76-1、 图 76-2）

参考文献

[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.

[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.

[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.

[4] 徐雁, 黄德晖, 张星虎, 等. 干扰素β-1b 治疗385例多发性硬化患者回顾性研究. 中华神经科杂志, 2015, 48(9): 781-785.

[5] 徐雁, 张遥, 刘彩燕, 等. 等电聚焦电泳联合免疫印迹法检测寡克隆区带诊断神经系统炎性脱髓鞘疾病. 中华神经科杂志, 2011, 44:456-459.