林奇综合（LynchSyndrome）

周秀敏 主任医师 苏州大学附属第一医院 肿瘤科

发表于2019-01-07

文章摘要：作者：徐俊荣，宋瑛。

林奇综合征指的是那些具有错配修复基因(MMR)突变导致易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的个体，包括那些已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。林奇综合征是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，占结直肠癌的2％一5%。该综合征曾被命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPcc)，以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发，许多学者和机构认为现在应该废弃HNPcc，再度应用林奇综合征这个命名。本文就林奇综合征的诊治做一综述。

1发病机制

虽然环境因素在结直肠癌的发病中起到主要的作用，但是仍然有15％一30％的结直肠癌的发病与遗传基因有关。林奇综合征是一种由MMR基因种系突变引起的常染色体显性遗传病，人类MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外，还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability，MSI)。MsI导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变。林奇综合征患者MMR功能丧失后基因突变率升高，完成突变积累的时间缩短，因此由腺瘤发展至腺癌所需时间较短H1。正常人由腺瘤发展至腺癌需时8—10年，而林奇综合征患者仅需2～3年左右。4种与林奇综合征发生密切相关的MMR基因为MLHl、MsH2、MSH6及PMS2。大多数林奇综合征家族(85％一90％)检测到的是MLHl和MSH2突变，剩余的10％一15％的家族存在MsH6的突变，少数存在PMS2的突变。

2临床特征

林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的临床特征是发病年龄较早的结直肠肿瘤以及发生其他肿瘤的危险性增加，包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道肿瘤、肝胆肿瘤、胰腺癌和小肠癌。这类患者发生结直肠癌的平均年龄为45岁，明显低于正常人群发生结直肠癌的平均年龄(60岁)。林奇综合征患者的结肠癌好发于近端结肠，70％一85％的肿瘤位于结肠脾区附近。这些肿瘤有其特异性的组织病理学特征，比如黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样生长的癌、低分化癌、Crohn’s病样的反应以及肿瘤区域过多的淋巴细胞浸润。林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54％一6l％的患者会发生第二种原发肿瘤，15％～23％的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。如果林奇综合征患者在发现第一处大肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性大肠癌的几率大概为25％一30％。虽然这类患者容易出现多发原位大肠癌，但是其生存率却明显高于其他的结直肠癌患者。

子宫内膜癌是女性林奇综合征患者最常见的肠道外肿瘤，有些学者研究发现女性林奇综合征患者发生子宫内膜癌的几率大于或等于其发生结直肠癌的几率一。大量的证据显示林奇综合征患者的亲属在70岁以前患结直肠癌的可能是女性为35％，男性45％。其亲属在70岁以前患其他肿瘤(包括子宫内膜癌、胃癌和脑瘤)的可能是女性为22％，男34％。

3诊断

为了筛查可疑为林奇综合征的家族成员进行相关的基因检测，学者们制订了一系列的诊断标准。1991年HNPCC国际合作组(Intemational collaborative Group 0n HNPCc，IcGHNPcC)建立的阿姆斯特丹标准是基于家族史来诊断的，认为符合以下几条可诊断为HNPCc：(1)家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人；(2)其中至少有l例病人为其他两例的一级亲属；(3)家族中至少在连续两代发生大肠癌；(4)家族中至少有l例患者的发病年龄低于50岁；(5)排除家族性息肉病。由于此标准过于严格，且不包括大肠外肿瘤的特征，因而会导致大量病例的漏诊。因此，于1999年进行了修订，称为阿姆斯特丹标准Ⅱ，将与HNPCC相关的肠外肿瘤纳入了诊断标准。针对HNPCC高危患者确定哪些应该进行MMR蛋白的免疫组织化学检测或MsI的检测，尤其是那些不符合阿姆斯特丹标准的患者是否应该进行基因检测的问题，1996年美国国家癌症研究院(National Cancer Institute，NcI)提出了贝斯特标准，2004年又进行了修订。修订的贝斯特标准认为符合以下条件者应该考虑为林奇综合征：(1)50岁以前确诊为结直肠癌患者；(2)发现同时性和异时性的多原发结直肠癌或者是与林奇综合征相关的肿瘤患者，不论发病年龄；(3)在<60岁的结直肠癌患者的癌组织病理检测中观察到MsI—H(micmsatellite instabilityh-high)表型；(4)结直肠癌患者有一个一级亲属诊断出林奇综合征相关肿瘤(其中l例确诊年龄<50岁)；(5)2例或更多的一级亲属或二级亲属确诊有林奇综合征相关肿瘤(不论发病年龄)。阿姆斯特丹标准对于林奇综合征诊断的敏感性较低(28％～45％)，而特异性较高(99％)；而贝斯特标准敏感性较高(73％一9l％)而特异性较低(77％一82％)，这两种标准对于诊断林奇综合征均缺乏可靠性。vasen等分析了六项研究的结果，显示阿姆斯特丹标准检测mmr突变的敏感性为40％，修订的贝斯特标准检测突变的敏感性为90％，这意味着如果单纯使用修订的贝斯特标准来识别林奇综合征，大约有10％的突变基因携带者会被漏诊。因此许多研究机构建议不把家族史作为从结直肠癌患者中筛查林奇综合征的首选方法。因为获得可靠的家族史非常困难，并且以家族史为基础的临床诊断标准总的敏感性和特异性均较低。有学者认为下列几种情况应该考虑诊断林奇综合征：家族史、分子肿瘤特征(存在msi表型)及基因检测的阳性结果。符合阿姆斯持丹标准的阳性家族史并且肿瘤分析显示MsI也足以确诊林奇综合征。目前公认的最准确最可靠的诊断林奇综合征的方法是MMR基因检测的阳性结果，但由于检测费用非常昂贵，因此在进行基因检测前应该进行初步筛查。林奇综合征相关的初步筛查性检测包括MsI检测、免疫组化(IHC)检测以及BRAF基因突变检测。诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)。美国疾病控制预防中心(CDC)支持的基因组技术实践与预防应用评价工作组(EWG)评价了上述检测的临床可靠性，结果显示，在MLHl或MSH2突变者中，MsI检测的敏感性为80％一91％，特异性为90％；在MSH6或PMS2突变者中，MSI检测的敏感性和特异性分别为55％一77％和90％；lHC检测的敏感性和特异性分83％和89％。BRAF V600E突变的检测应用于IHC提示MLHl蛋白表达缺失的患者，这种检测与MLHl启动子区域异常甲基化有关，BRAF V600E突变为阳性的患者就应该排除林奇综合征。用免疫组化的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白的缺失是一种简单有效的筛查手段。因为这种方法无需提取DNA，直接从肿瘤组织的石蜡标本中就可检测，不仅价格便宜，而且可以迅速地拿到检测结果。IHc的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白可以用于作为MSl分析的替代方法作为初步筛查，或者是在MSl检测之后找出缺失的MMR蛋白。用IHC方法作为首选的检测MMR突变的方法．最好是选用大肠肿瘤组织来进行IHC检测，如果无法得到大肠肿瘤组织，也可以应用其他肿瘤组织，比如子宫内膜癌或腺瘤样息肉组织进行检测。以往的研究认为，应用同样的方法，这些组织lHC检测的阳性率较低。但是最近的研究发现，在子宫内膜癌标本上应用IHC方法同时检测4种MMR蛋白对于Msl．H表型的敏感性为9l％，特异性为83％，与应用大肠癌组织进行检测的敏感性和特异性相当。虽然阿姆斯特丹标准不再用于诊断林奇综合征，但是仍被用于诊断另一类可能存在遗传的结直肠癌。Lindor及其他的学者将那些符合阿姆斯特丹标准但肿瘤分析无MMR突变的患者命名为家族性结直肠癌X型，这个命名已得到众多学者的认可。

4筛查

所有的研究均显示对于林奇综合征患者进行筛查可以早期发现结直肠癌，尤其是那些已知为突变基因携带者但并未发现结直肠腺瘤的林奇综合征患者，筛查就更为重要。最佳的筛查方式为定期的肠镜检查。Stupan等对林奇综合征患者进行的肠镜筛查研究发现，ll％(14／129)的筛查组及27％(13“9)非筛查组患者发生了结直肠癌(P=O．019)，2％(3／129)的筛查组患者因结直肠癌死亡，而12％(6／49)非筛查组患者因结直肠癌死亡，此研究提示肠镜筛查不仅能够减少大肠癌的发生，而且可以显著降低发现有突变基因的林奇综合征患者的大肠癌相关的死亡率。其他的大样本研究也支持此观点¨钆…。根据这类患者大肠癌的发病年龄以及从腺瘤发展成肠癌的时间特点，结肠镜筛查建议开始于20—25岁，每l一2年进行一次。由于MsH6基因突变者发生肿瘤的危险性较低，建议从30岁开始结肠镜筛查。对于女性林奇综合征的患者，进行子宫内膜癌的筛查至关重要。筛查方法包括经阴道超声和子宫内膜活检，应该从30—35岁开始，每I～2年进行一次。林奇综合征患者如果家族中有胃癌史，应该从30—35岁开始，每l一2年进行1次胃镜检查。如果家族中无胃癌史，则无需进行胃镜检查。对于其他肠外肿瘤进行筛查的利弊尚无定论。

5治疗

林奇综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为60％～80％。而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40％会发生第二处的原发大肠癌嵋。。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。Vasen等建议对于那些有突变基因携带者的林奇综合征患者如果存在反复发作的有高度不典型增生的腺瘤或者是内镜下无法切除的腺瘤也应该进行预防性的次全结肠切除术及空肠直肠吻合术。有学者研究发现，对于发病年龄低于47岁的大肠癌患者进行结肠次全切除术，可以使其生命预期值增加l一2岁。另一些学者则认为仅仅做局部切除手术就可以，只要术后加强结肠镜的筛查也可同样达到预防目的，并且能减轻患者的痛苦。多数学者认为由于女性患者发生妇科恶性肿瘤的可能性较大，如无生育要求或已绝经者，建议同时行子宫及双附件切除。子宫和双侧附件切除可有效地降低其发生子宫内膜癌的危险，但仍未被推荐为标准的治疗方法。对于已发现肿瘤的林奇综合征，除了手术切除肿瘤外，还应该进行化疗。虽然少数研究建议MsI-H的患者对5氟尿嘧啶有耐药性，而对于irinotecan敏感，但目前对这类患者应用何种化疗药效果更好尚无定论。对于林奇综合征的研究国外已进行了多年，但在我国仍处于起步阶段。为何林奇综合征的发生率较高但预后却良好，如何对其进行化学性预防等问题尚未得到解决。重视在大肠癌患者中进行林奇综合征的筛查，对于提高大肠癌的早期诊断率和治愈率具有重要意义。

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