高泌乳素血症怎么会导致男性不育？以及如何处理？

如果你男性不育，当心是催乳素“捣鬼”。

提到高催乳素血症(hyperprolactinemia，HPRL)这个疾病，很多人就会联想到女性的月经不调以及溢乳问题，而很少人知道，其实男性也是会患上这个疾病的，高泌乳素血症可能导致男性生育力下降和不育，在男性不育诊疗中易被忽略。据报道其发病率36/10万，仅为女性的1/10左右。在男性不育患者中HPRL的发生率约为4%，其中仅有部分表现精液质量异常。有报道垂体微腺瘤所致的男性HPRL中仅有1.4%发生不育，且多数PRL增高的男性不育患者激素水平为轻度增加。尽管不是所有HPRL都有明显的临床表现，认识HPRL，仍有助于生殖医学和男科学的医务人员发现导致男性生育力低下的病因。

一.HPRL 的病因

其实无论男人女人的脑垂体都可以分泌六种激素，黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）和泌乳素（PRL)。男性垂体只分泌少量PRL，血PRL保持在15～20 ng/ml之间，甚至儿童和成人之间的差别也不大。PRL分泌具有一定节律性。既然存在，必有缘由。泌乳素在男人也有重要作用，只是我们知道得太少。一般认为，PRL促进睾丸中LH的作用，增强雄激素合成。PRL能增强前列腺中吸收雄激素；促进精囊腺中雄激素的作用。最近研究表明，PRL受体存在于睾丸生精细胞，可促进精子发生。所以，男人PRL病理性升高，往往引起生育力损伤、雄激素不足。

任何减少下丘脑 DA 合成、阻碍向垂体输送 DA 以及干扰 DA 与其受体作用的因素均可减弱抑制性调节，引起 PRL 升高。常见的 HPRL 病因可以归纳为生理性、病理性、药理性和特发性四类，其中病理性和药理性是主要病因。

1.生理性因素

泌乳素是应激激素，呈脉冲式分泌，夜间分泌高于白天。在应激状况下泌乳素分泌显著增加，受到外界较大的应激，比如刚接受手术治疗、低血糖、晕厥、创伤等、高蛋白饮食、运动(尤其是刚较剧烈的运动后马上采血检测泌乳素)、进食、紧张、睡眠障碍等均可导致血清泌乳素水平升高。

2.病理性因素

病理性 HPRL 主要见于下丘脑 － 垂体疾病、系统性疾病、神经源性和异位 PRL 生成等原因。

2． 1 下丘脑病变 凡阻断 DA 经垂体柄进入垂体前叶细胞的各种原因，均可导致抑制 PRL 合成与释放的 DA 不能进入门脉系统而使 PRL 升高，如颅咽管瘤、神经胶质瘤、结节病、结核等可扭曲压迫垂体柄，使传送至垂体的 DA 下降; 颅脑放射治疗后下丘

脑功能受损，可影响 DA 合成。

2． 2 垂体疾病 垂体肿瘤是引起 HPRL 最常见的原因，以 PRL 腺瘤最为常见。生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤可引起 TRH 升高，刺激 PRL 分泌增加。空蝶鞍综合征、结节病、肉芽肿病、炎性病变等均可使正常垂体受挤压，影响门脉血流而降低垂体前叶 DA 浓度，引起 PRL 升高。

2． 3 系统性疾病 原发性甲状腺功能减退患者外周血 T3、T4 水平降低，导致下丘脑 TRH 分泌增多， 刺激垂体合成分泌 PRL 增加; TRH 还可能通过抑制DA 分泌而使 PRL 升高。慢性肾衰竭者 PRL 升高， 与 PRL 肾脏代谢清除率下降及 PRL 产生过多相关;

同时肾衰竭时不能正常代谢和灭活激素，高氮质血症也改变了垂体 PRL 细胞对 DA 的敏感性，使 PRL 分泌受抑制程度减少。严重肝病、肝硬化等亦可影 响 DA 的代谢引起 PRL 升高; 肝性脑病时假神经递质形成增多，PIF 作用减弱可导致 PRL 升高。

2． 4 神经源性 胸壁病变、胸壁创伤、带状疱疹神经炎等通过自主神经刺激、干扰中枢神经通路促进 PRL 分泌。

2． 5 异位分泌 某些肿瘤，如支气管癌、肾上腺瘤 和肾癌等，突变的肿瘤细胞可引起 PRL 基因转录启动，分泌大量的 PRL。

3．药理性因素

凡是干扰多巴胺合成、代谢、重吸收或阻断多巴胺与受体结合的药物，均可引起高泌乳素血症，但一般低于4.55nmol/L。

3． 1 促进 PRL 合成与释放 雌激素长期使用，可直接作用于垂体 PRL 细胞，促进 PRL 合成与释放。

3． 2 DA 受体或 H2 受体阻断剂 抗精神病药物、胃动力药吗叮啉、甲氧氯普胺与西咪替丁等 H2 受体阻断剂能阻断垂体 PRL 细胞的 DAR，导致 DA 对 PRL 释放的抑制作用减弱。

3． 3 中枢神经系统 DA 消耗剂

镇静剂、抗高血压药利血平、α － 甲基多巴、单胺氧化酶抑制剂等可使中枢神经系统 DA 含量下降，导致 HPRL。

3． 4 抑制 DA 代谢 阿片类制剂刺激下丘脑阿片受体抑制 DA 代谢，从而促进 PRL 分泌。

4．特发性 HPRL

临床上 8.5% ～ 40% 的 HPRL 病因不明，称为特发性 HPRL，但不能排除有磁共振( MRI) 查不出的很小的微腺瘤存在，因为偶发性无功能性垂体微腺瘤也有一定的患病率。此外，巨分子 HPRL 也属于特发性 HPRL。

二．HPRL导致男性不育病因及机制

1. 泌乳素又叫催乳激素(PRL) ，是由垂体前叶细胞分泌的一种由199个氨基酸(23kD)组成的球状蛋白质。PRL 为应激性激素，呈脉冲式分泌并有昼夜节 律性。随着年龄的增长血清 PRL 下降，老年男性平 均 PRL 水平比年轻人下降 50% 左右。PRL 的分 泌主要受下丘脑传入的抑制与刺激信号之间的平衡 和外周血激素的调控。PRL可以影响下丘脑垂体性腺轴和生育能力。循环中85%的PRL为单体形式存在，也有以共价键结合的双分子和更大的多分子。PRL受体在男性生殖系统分布于生精小管表层上皮、Leydig细胞和前列腺，提示PRL可能对生精过程和睾酮生成存在调节作用。在垂体水平，PRL与促性腺激素产生协同作用对下丘脑促性腺激素释放激素进行调节；在性腺水平PRL可增强Leydig细胞LH受体的浓度维持睾丸合成睾酮，在睾酮存在下可促进前列腺及精囊生长和正常功能；PRL对维持正常性欲可能是重要的。

2. HPRL通过破坏促性腺激素脉冲释放，干扰促性腺激素释放激素的作用，可导致性腺功能低下，出现性功能低下、睾丸组织学变化和精子生成降低，从而影响男性生育力。低PRL水平不一定具有病理意义。在人类尚未发现PRL基因或其受体的基因突变。此外，垂体前叶细胞分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)等其他糖蛋白激素，当导致HPRL的垂体病变影响到分泌这些激素的细胞，也会对男性生殖功能产生不良影响。有观察显示HPRL的男性不育患者，无精症和少精症之间FSH和LH与生精功能关系密切而PRL水平并无差别，说明HPRL通过垂体性腺轴对睾丸产生影响似乎大于直接的作用。

3. 引起男性HPRL有多种原因应激诱发的HPRL：由生理或心理的“应激状态”可能引起PRL的轻微增加。干扰多巴胺合成的药物或多巴胺受体阻断剂等药物可引起HPRL，常见有抗精神病药物如吩噻嗪类、三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂；胃肠道药物如甲氧氯普胺、多潘立酮等；抗高血压药物如维拉帕米、利血平；也有报道血管紧张素转换酶抑制剂，如恩纳普利可能促进PRL释放。病理性HPRL中泌乳素瘤是最常见的原因，泌乳素瘤多为散发的良性肿瘤，也有家族发病的报道，恶性泌乳素瘤相当罕见。直径＜小于10mm的为微腺瘤，直径≥10mm的为大腺瘤，直径＞40mm的为巨腺瘤。大腺瘤和巨腺瘤生长迅速，体积较大，可以对周围组织(如视神经)造成侵蚀破坏，甚至可以破坏垂体的促性腺激素细胞导致FSH和LH的降低。其它病理性原因有下丘脑障碍、垂体或异位泌乳素瘤、垂体分泌其他激素的肿瘤、原发性甲状腺机能减退、肝肾功能障碍等。部分患者未能发现明确的原因被归类为特发性。

三．临床表现

高泌乳素血症( HPRL)以血清泌乳素( PRL) 持续升高，进而导致下丘脑 － 垂体 － 性腺轴功能紊乱的综合征。

1. 性功能障碍：PRL 升高表现 PRL 升高可干扰 GnRH 释放及垂体对 GnRH 的反应，使卵泡刺激素( FSH) 和 LH 分泌减少，睾酮合成分泌减少; 过高的 PRL 还可破坏 PRL 与 FSH、LH 的协同作用，直接影响性腺与附属腺对 FSH、LH 的反应能力，导致性腺功能低下，出现性欲减退、勃起功能障碍。

2.男性不育：睾丸生精障碍，生精细胞阻滞在初级精母细胞和精子细胞阶段，不能发育为成熟精子，导致精子数量下降及射精量减少，可表现为男性不育。甚至出现轻度的睾丸萎缩，睾丸质地变软较体积变小更为明显。睾丸活检在不同的患者可以表现生精小管管壁正常、增厚甚至纤维化；生精功能表现正常、或减退、或阻滞；伴有性腺功能低下的患者其睾丸可呈现青春期前的组织形态，丧失生精功能。

3. 男性第二性征减退:胡须生长速度变慢、阴毛稀疏、睾丸变软、肌肉松弛等; 雄激素水平减低还会造成骨质 疏松; 因雌激素过多、雄激素相对不足，导致男性乳腺内正 常 腺 上 皮“残 基”增 生，出 现 男 性 乳 房 发育; 男性泌乳症状少见。

4.神经系统症状和体征：男性 PRL 腺瘤者常因症状轻而未能及时就诊，直至出现中枢神经系统压迫症状时才确诊，患者可有剧烈头痛、视觉障碍、神经系统疾患、垂体功能减退和脑溢血等症状。蝶鞍区的肿瘤依原发病灶位置和大小可引起不同程度的头痛或视野缺失。

5.其他

垂体或颅内肿瘤性高泌乳素血症者还可有视力模糊或视野缺失、失明、复视、垂体功能低下；生长激素腺瘤所致者还可出现巨人症、肢端肥大症；促肾上腺皮质激素腺瘤所致者还可出现Cushing病；促甲状腺素瘤所致者还可出现甲亢以及无功能性瘤等。

四． 诊断

患者常因性欲减退、性功能障碍、不育或因较大 PRL 瘤引起中枢神经系统压迫症状而就诊，通过病史询问、体检和血清激素检测可作出诊断，影像学检查可发现是否存在中枢神经系统病变。

1. 血清PRL水平

静息状态下血清泌乳素测定①泌乳素正常范围及高泌乳素血症的诊断标准正常泌乳素水平≤1.14nmol/L（25μg/L，1μg=21.2mU/L），如超过1.14nmol/L为高泌乳素血症。②注意事项测定血清泌乳素时需考虑其脉冲式释放和食物（特别是高蛋白质饮食）增加其分泌的特性。每次检查当日应空腹，当日晨禁性交；来院后休息1小时，在9～11am左右采血；可连续3天采血或同1天连续3次采血，以除外脉冲峰值，有利于高泌乳素分泌的判断。对有药物应用病史的患者，在不影响疾病治疗的前提下，可以停用药物48～72小时采血。如单纯药物引起的高泌乳素血症停药后泌乳素值会下降。③病因分析泌乳素升高但不超过4.55nmol/L（约2000mU/L），可能是药物引起、雌激素作用或特发性高泌乳素；超过6.83nmol/L（约3000mU/L，高于正常值5倍）时可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素超过11.38nmol/L（约5000mU/L），但泌乳素腺瘤可以发生在各种泌乳素水平；非泌乳素型垂体大腺瘤仅引起泌乳素水平轻度升高。

2. 垂体功能评估

应当测定基础激素水平(包括LH、FSH、TSH、ACTH、GH、甲状腺素、皮质醇、IGF-1等)。泌乳素高于2.28nmol/L需检查甲状腺功能。兴奋泌乳素分泌的药物（如促甲状腺素释放激素、甲氧氯普胺、西咪替丁）或抑制泌乳素分泌的药物（左旋多巴）可选择性地用于观察泌乳素动态变化。除溴隐亭抑制试验外，垂体泌乳素腺瘤一般对兴奋剂与抑制剂实验泌乳素分泌无明显变化，有助于鉴别特发性高泌乳素血症与垂体腺瘤。促甲状腺素释放激素、促甲状腺激素和泌乳素升高，提示原发性甲状腺功能低下；肾上腺功能低下时泌乳素也可升高；血生长激素、促肾上腺皮质激素测定可提示生长激素腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤等。

3. 影像学检查

有助于明确垂体及鞍区占位性病变，主要方法为头颅/蝶鞍的影像学检查（MRI或CT）。一般建议对于泌乳素>4.55nmol/L且无明确病因者应完善上述检查；如血清泌乳素水平持续升高>9.1nmol/L则垂体泌乳素瘤可能性大。动态增强的垂体及鞍区MRI对具有分辨率高、多方位成像、无放射线损伤、可多次重复进行的优点，能确诊3mm以上甚至更小的微小腺瘤；对于较大病灶、病变区域钙化和骨质结构的改变较MRI更敏感，有助于与颅咽管瘤相鉴别及手术入路的选择。

男性 PRL 腺瘤有以下特征: ①大腺瘤占 71． 4% ，远高于 女性( 15% ) ; ②血清 PRL 达 2 705． 22 ± 3. 85ng /ml， 明显高于女性患者，PRL 水平与肿瘤大小明显相关; ③肿瘤呈侵袭性生长，或向鞍上、鞍旁不规则生长。 结合血清 PRL 的水平和头颅 MRI、CT 的检查结果， PRL ＞ 100ng /ml 多为 PRL 瘤，PRL ＞ 500 ～ 1 000ng / ml 多为 PRL 巨腺瘤，PRL ＜ 50 ～ 100ng /ml 多为垂体 或垂体旁其他肿瘤，而非 PRL 腺瘤。尤其是伴有视野检查缺失的患者，需要警惕PRL巨腺瘤的存在。蝶鞍部位高分辨率的CT扫描或MRI可以鉴别腺瘤的大小。单纯以放射性检查分类腺瘤可能导致误差。部分垂体腺瘤可在脑部CT或MRI检查中偶然发现，或出现肿瘤压迫症状如视力障碍或头痛时检查被发现。

4.神经眼科学检查

对疑为鞍区肿瘤（如垂体瘤、颅咽管瘤等引起者）特别是较大病变者，应重点查视力、视野和眼底情况，评估肿瘤的大小和扩展方向，了解视神经、视交叉受影响程度。而对于1cm以内的垂体微腺瘤一般无需进行视野检查。

五．治疗

HPRL的治疗目标是控制HPRL、恢复男性性功能、生育功能及改善其他症状（如头痛和视功能障碍等）。在确定HPRL后，首先要决定是否需要治疗。重建下丘脑 － 垂体 － 性腺轴的平衡，以症状改善为主，不强调单个指标的变化。由肿瘤所致中枢神经系统压迫或其他症状者，应手术减轻压迫症状，并配合 DAR 激动剂口服; 由药物引起的应权衡利弊决定是否停药; 伴有甲状腺功能减退症者可口服甲状腺素等。

1.对应激诱发的HPRL没有必要治疗。

无症状的HPRL患者可以密切观察，不必急于用药，定期复查血液激素水平。有服用增加PRL药物的应该停止用药。1/3的特发性HPRL患者可以无需治疗获得缓解，血PRL水平越低自行缓解的可能性越大，＜1.820nmol/L缓解比例为2/3。对有症状患者，可选择服用降PRL的药物。

2.降低HPRL的药物。

催乳素由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌，受下丘脑多巴胺能途径的调节，多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌。任何减少多巴胺对催乳素细胞表面多巴胺D2受体作用的生理性及病理性过程，都会导致血清催乳素水平升高。HPRL时，多巴胺受体激动剂会逆转这一过程。高泌乳素血症的药物治疗主要包括麦角碱衍生物，最常用者是多巴胺受体激动剂。原则是从小剂量开始，逐渐递增，以口服为主。用药治疗者应密切监测与随访。

（1）溴隐亭(bromocriptine)是首选药物，且经历了较长时间的临床应用。溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱，属强力的多巴胺D2样受体激动剂、部分性多巴胺D1样受体激动剂，抑制PRL的分泌，对垂体其它激素无影响。溴隐亭治疗可以使70%～90%的患者获得较好疗效，表现为血清催乳素水平降至正常、泌乳现象消失或减少、垂体腺瘤缩小，在男性也可恢复性欲和生精能力并纠正男性不育。

1）副作用副反应常见，但一般以恶心、幻觉、头晕、头痛、鼻塞、便秘等为主，严重副作用为体位性低血压。因其经胆汁排泄，故用药前应注意检查肝胆功能。

2）剂型和用法：目前已有长效型肌内注射制剂及口服缓释剂。注射用者可每月1次，起效快，可用于治疗大腺瘤。由于溴隐亭具有低血压副反应，所以应从小剂量(1.25mg/d)用药，在晚上睡前给药开始，逐渐增加剂量，以后一天中分配在早、中和晚，增量直至血清PRL水平正常稳定。最大剂量至20～30mg/d。在达到最大疗效后，溴隐亭的剂量可逐渐减小，至最小有效剂量后可长期维持。PRL水平下降将伴随泌乳素瘤缩小。

3）疗程一般用药4周血泌乳素下降明显，治疗7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢复。通常用药3个月为1疗程。

4）垂体瘤的治疗对于垂体大腺瘤，一般每日较大剂量溴隐亭可使肿瘤迅速缩小，但个别患者需要长期大剂量，若剂量增至10mg/d不能使肿瘤缩小（治疗3个月后），尤其影响视力者，宜考虑手术治疗。治疗初3个月大腺瘤缩小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，应想到肿瘤的局部浸润，即使手术治疗也仍需溴隐亭的长期应用。

5）停药时机注意避免戒断现象致病情反复，一般应将药物以最低剂量维持，如果血清泌乳素水平正常且患者无症状2年以上，可尝试停药或间断用多巴胺激动剂治疗，停药后3、6、12月或者每6个月检测血泌乳素值，患者需注意症状再发时及时就诊。

（2）卡麦角林是近年新合成的一种特异性多巴胺D2受体激动剂，口服给药，半衰期长，每周服1～2次即可，疗效更强、胃肠反应轻，耐受性更好。治疗从0.25～0.5mg、每周1次或2次开始，并逐月增加，直至PRL水平正常。疗程一般应持续12～24个月。

口服1～2mg/w与溴隐亭5～10mg/d的疗效相当，且前者停药后泌乳素能较长时间地稳定在正常范围。对备孕需求，需要控制垂体催乳素瘤复发或垂体大腺瘤的患者，出于胚胎安全性考虑， 用溴隐亭安全性更好。

（3）喹高利特是一种非麦角碱多巴胺受体激动剂，每天1次，睡前服用，主要用于对麦角碱类药物过敏以及对溴隐亭耐药者。

3.男性性功能障碍的治疗

男性 HPRL 患者性功能障碍是由于 HPRL 在某种程度上作用于中枢神经系统，使性欲和勃起功能受抑制，PRL 下降后性功能可得到改善。对于因 PRL 瘤压迫导致促性腺激素细胞功能障碍，PRL 水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常者，可补充雄激素以恢复和保持男性第二性征。症状严重的性功能障碍，特别是患病时间长，伴焦虑、抑郁等行为模式改变者，有必要进行性咨询和性治疗，按照性功能障碍治疗的策略进行性康复，并可适当使用治疗勃起功能障碍的药物。 因手术或放射治疗后所致垂体功能全面丧失的患者，除了补充雄激素，甲状腺激素和皮质醇替代治疗也有必要适当进行。

4.男性不育的治疗

溴隐亭可明显降低 PRL 水平，但精液参数及妊娠率无明显改善。可配合使用促性腺激素治疗，以恢复生育功能，或根据精液分析结果及配偶情况，采取适当的辅助生殖技术解决患者的生育问题。对于有生育需求的男性，治疗中应用外源性雄激素应该谨慎，长时间和大剂量使用外源性雄激素可能对睾丸的生精功能不利，最好使用HCG加FSH治疗。低促性腺发育不良的患者单纯使用溴隐亭并不能增加促性腺激素的释放，而联合使用溴隐亭和促性腺激素可能收到更好的反应。

5.手术和放射治疗，

只有当巨腺瘤出现压迫症状或者药物治疗无效时才选择经蝶窦泌乳素瘤切除，手术治疗占大约不到10%的患者。手术适应证，(1)药物治疗无效或效果欠佳者；(2)药物治疗反应较大不能耐受者；(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视力、视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者；(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；(5)拒绝长期服用药物治疗者。手术前后配合使用溴隐亭等药物可提高疗效。外科手术或神经放射治疗的主要适应证也包括引起的HPRL的其他肿瘤。因药物与手术治疗的有效性和放射治疗有垂体功能减退的副反应，放射治疗只作为男性 PRL 瘤辅助治疗手段。手术疗效差或术后残留或复发性肿瘤可考虑放射治疗，常可采用深部X线、60Co、α粒子和质子射线照射。

六．预后和随访

术前 PRL 水平及年龄均是评价预后的良好指标。术前 PRL ＜ 1 000μg /L 者疗效显著好于 PRL ＞ 1 000μg /L 者; 年龄 ＞ 30 岁者疗效显著好于≤30 岁者。男性 PRL 瘤的手术疗效相对较差，术后 PRL水平恢复至正常的比例较低，采 用 手 术、药 物 和( 或) 放疗的综合治疗方式较好。

DAR 激动剂无论降低 PRL 水平还是缩小肿瘤体积都是可逆的，需长期服药维持治疗。PRL 降至正常后应继续治疗 3 ～ 6 个月，微腺瘤患者可以开始减量，大腺瘤患者需根据 MRI 复查结果，确认 PRL肿瘤已明显缩小后开始减量，以保持 PRL 正常的最小剂量作为维持量。HPRL 复发多发生在停药早期，停药后 3 个月内应每月复查 PRL，以后每半年复查一次 PRL。