结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识

• 适用人群

（一）在晚期姑息治疗中的应用

1.专家意见：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。

2.疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5⁃FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗再引入治疗。

3.说明：意大利GONO研究小组，2007年一项发表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FOLFOXIRI组缓解率（response rate，RR）显著高于FOLFIRI组（60%比34%，P<0.0001）^［4］。2014年Falcone团队发表的TRIBE研究首次证实，与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直肠癌患者的PFS（12.1个月比9.7个月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础^［5］。

值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗EGFR单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。

4.特殊人群的治疗推荐： NCCN指南建议BRAFV600E突变、ECOG评分0~1分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。

（二）在转化治疗中的应用

1.专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。

2、说明：METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，FOLFIRINOX显示出更高的有效率，转化率高达67%^［14］。一项多个国家的二期随机对照研究（OLIVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，试验组（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mFOLFOX6联合贝伐珠单抗）（81%比62%），R0切除率分别为49%和23%，总体手术切除率分别为61%和49%，中位PFS分别为18.6个月和11.5个月；试验组毒性虽高于对照组，但整体可控^［15］。

（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用

1.专家意见：对于局部晚期（cT3~4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。

2.疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。

3.说明： FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗4~6周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT0~2N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）^［24］。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳^［25］。

目前，2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12~16周后再进行放化疗^［25］。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。

二、改良三药方案的用法与剂量

1. cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85mg/m²静脉滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m²静脉滴注90min，第1天；亚叶酸400mg/m2静脉滴注120min，第1天；5⁃FU2400~2800mg/m²持续静脉滴注46~48h；每2周重复。

2.靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg，首次静脉滴注>90min，之后静脉滴注30~60min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500mg/m²，首次静脉滴注>120min，之后静脉滴注>60min，第1天，每2周重复。

在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5⁃FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5⁃FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180mg/m²减少至150~165mg/m²，5⁃FU由3200mg/m²减少至2400~2800mg/m²。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI +靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部 分 缓 解 率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%^［30］。

三、不良反应管理

经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE⁃2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的3~4级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）^［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的3~4级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高^{［24，30］}。

参考文献：

［1］郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19⁃28. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253⁃3766.2019.01.005.

［2］André T，Shiu KK，Kim TW，et al. Pembrolizumab inmicrosatellite⁃instability⁃high advanced colorectal cancer［J］.NEngl J Med，2020，383（23）：2207⁃2218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.

［3］Falcone A，Masi G，Allegrini G，et al. Biweekly chemotherapywith oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，andleucovorin：a pilot study in patients with metastatic colorectalcancer［J］. J Clin Oncol，2002，20（19）：4006⁃4014. DOI：10.1200/JCO.2002.12.075.

［4］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al. Phase III trial of infusionalfluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as first⁃line treatment formetastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］. J Clin Oncol，2007，25（13）：1670⁃1676. DOI：10.1200/JCO.2006.09.0928.

［5］Cremolini C，Masi G，Lonardi S，et al. Initial therapy withFOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：1609⁃1618. DOI：10.1056/NEJMoa1403108.

［6］Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al. UpfrontFOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed byFOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer（TRIBE2）：a multicentre，open⁃label，phase3，randomised，controlled trial［J］. Lancet Oncol，2020，21（4）：497⁃507. DOI：10.1016/S1470⁃2045（19）30862⁃9.

［7］Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al. FOLFOXIRI（folinic acid，5⁃fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan）vsFOLFIRI（folinic acid，5⁃fluorouracil and irinotecan）as first⁃line treatment in metastatic colorectal cancer （MCC） ：amulticentre randomised phase III trial from the Hellenic OncologyResearch Group（HORG）［J］. Br J Cancer，2006，94（6）：798⁃805.DOI：10.1038/sj.bjc.6603011.

［8］Hurwitz HI，Tan BR，Reeves JA，et al. Phase II randomized trialof sequential or concurrent FOLFOXIRI⁃bevacizumab versusFOLFOX⁃bevacizumab for metastatic colorectal cancer（STEAM）［J］. Oncologist，2019，24（7）：921⁃932. DOI：10.1634/theoncologist.2018⁃0344.

［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.

［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856⁃862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.

［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：5931⁃5937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.

［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first⁃linetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the open⁃label，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：1306⁃1315. DOI：10.1016/S1470⁃2045（15）00122⁃9.

［13］Zarour L，Anand S，Billingsley K，et al. Colorectal cancer livermetastasis：evolving paradigms and future directions［J］. CellMol Gastroenterol Hepatol，2017，20，3（2）：163⁃173. DOI：10.1016/j.jcmgh.2017.01.006.

［14］Ychou M，Rivoire M，Thezenas S，et al. A randomized phase IItrial of three intensified chemotherapy regimens in first⁃linetreatment of colorectal cancer patients with initially unresectableor not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial［J］. Ann Surg Oncol，2013，20（13）：4289⁃4297. DOI：10.1245/s10434⁃013⁃3217⁃x.

［15］Gruenberger T，Bridgewater J，Chau I，et al. Bevacizumabplus mFOLFOX⁃6 or FOLFOXIRI in patients with initiallyunresectable liver metastases from colorectal cancer：the OLIVIAmultinational randomised phase II trial［J］. Ann Oncol，2015，26（4）：702⁃708. DOI：10.1093/annonc/mdu580.

［16］Garufi C，Torsello A，Tumolo S，et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan，5⁃fluorouracil，leucovorin andoxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal livermetastases：POCHER trial［J］. Br J Cancer，2010，103（10）：1542⁃1547. DOI：10.1038/sj.bjc.6605940.

［17］Hu H，Wang K，Huang M，et al. Modified FOLFOXIRI with orwithout cetuximab as conversion therapy in patients with RAS /BRAF wild⁃type unresectable liver metastases colorectal cancer：the FOCULM multicenter phase II trial［J］. Oncologist，2020，26（1）：e90⁃e98. DOI：10.1634/theoncologist.2020⁃0563.

［18］Modest DP，Martens UM，Riera⁃Knorrenschild J，et al.FOLFOXIRI plus panitumumab as first⁃line treatment of RASwild⁃type metastatic colorectal cancer：the randomized，open⁃label，phase II VOLFI study（AIO KRK0109）［J］. J Clin Oncol，2019，37（35）：3401⁃3411. DOI：10.1200/JCO.19.01340.

［19］Ji JH，Park SH，Lee J，et al. Prospective phase II study ofneoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients withcolorectal cancer and unresectable liver⁃only metastasis［J］.CancerChemother Pharmacol，2013，72（1）：223⁃230. DOI：10.1007/s00280⁃013⁃2190⁃1.

［20］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al. Tumourresponse and secondary resectability of colorectal liver metastasesfollowing neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIMrandomised phase 2trial［J］. Lancet Oncol，2010，11（1）：38⁃47.10.1016/s1470⁃2045（09）70330⁃4.

［21］Ye LC，Liu TS，Ren L，et al. Randomized controlled trial ofcetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild⁃typeunresectable colorectal liver⁃limited metastases［J］. J Clin Oncol，2013，31（16）：1931⁃1938. DOI：10.1200/jco.2012.44.8308.

［22］Carrato A，Abad A，Massuti B，et al. First⁃line panitumumabplus FOLFOX4or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple orunresectable liver metastases：a randomised，phase II trial（PLANET⁃TTD）［J］. Eur J Cancer，2017，81：191⁃202. DOI：10.1016/j.ejca.2017.04.024.

［23］Rodel C，Liersch T，Becker H，et al. Preoperativechemoradiotherapy and postoperative chemotherapy withfluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locallyadvanced rectal cancer：initial results of the German CAO/ARO/AIO⁃04randomised phase3trial ［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：679⁃687. DOI：10.1016/S1470⁃2045（12）70187⁃0.

［24］Zhang J，Huang M，Cai Y，et al. Neoadjuvant chemotherapywith mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locallyadvanced rectal cancer［J］. Clin Colorectal Cancer，2019，18（4）：238⁃244. DOI：10.1016/j.clcc.2019.07.001.

［25］Benson AB，Venook AP，Al⁃Hawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806⁃815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.

［26］Conroy T，Lamfichekh N，Etienne PL，et al. Total neoadjuvanttherapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiationin patients with locally advanced rectal cancer：final results ofPRODIGE23phase III trial，a UNICANCER GI trial［J］. J ClinOncol，2020，38：4007.DOI：10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007.

［27］Rouanet P，Rullier E，Lelong B，et al. Tailored treatmentstrategy for locally advanced rectal carcinoma：five⁃year results ofthe French phase ll，randomized，multicenter GRECCAR4trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（15）：653⁃663. DOI：10.1097/DCR.0000000000000849.

［28］Masi G，Vivaldi C，Fornaro L，et al. Total neoadjuvantapproach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed bychemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectalcancer：the TRUST trial［J］. Eur J Cancer，2019，110：32⁃41.DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.006.

［29］Sunakawa Y，Fujita K，Ichikawa W，et al. A phase I study ofinfusional 5⁃fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and irinotecanin Japanese patients with advanced colorectal cancer who harborUGT1A1*1/*1，*1/*6or *1/*28［J］. Oncology，2012，82（4）：242⁃248. DOI：10.1159/000337225.

［30］蔡月，邓儒，胡华斌，等. 改良剂量的FOLFOXIRI化疗方案（氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康）治疗结直肠癌的安全性和初步疗效分析［J］. 中华胃肠外科杂志，2018，21（9）：1045⁃1050.DOI：10.3760/cma.j.issn.1671⁃0274.2018.09.013.

［31］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM. Pharmacogenetics andirinotecan therapy［J］. Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：2211⁃2217. DOI：10.2146/ajhp060155.

［32］Minami H，Sai K，Saeki M，et al. Irinotecan pharmacokinetics/phar⁃macodynamics and UGT1A genetic polymorphisms inJapanese：roles of UGT1A1*6and*28［J］. Pharmacogenet Genomics，2007，17（7）：497⁃504. DOI：10.1097/FPC.0b013e328014341f.

［33］Martinez⁃Balibrea E，Abad A，Martínez⁃Cardús A，et al. UGT1Aand TYMS genetic variants predict toxicity and response ofcolorectal cancer patients treated with first⁃line irinotecan andfluorouracil combination therapy［J］. Br J Cancer，2010，103（4）：581⁃589. DOI：10.1038/sj.bjc.6605776.

［34］Desai AA，Innocenti F，Ratain MJ. Pharmacogenomics：road toanticancer therapeutics nirvana？［J］. Oncogene，2003，22（42）：6621⁃6628. DOI：10.1038/sj.onc.1206958