X-连锁淋巴增生综合征的遗传

一、概述

X连锁淋巴细胞异常增生症（XLP),又称为Duncan病，是 一种罕见的原发性的致命的性染色体连锁遗传性免疫缺陷病，女性为突变基因的携带者，男性发病，临床上表现为患者对EB病毒极其易感，感染后症状重。该病有XLP1 和 XLP2 两个亚型。患病率在1/1000 000～3/1000 000之间。该病预后不良，目前治疗方法有限，预后差；70%的XLP患者在10岁之前死亡，少有患者能活过40岁。

二、临床表现

XLP1以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。

XLP2主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。

三、发病机制

1. XLP1是由SH2D1A突变所致，该基因位于X染色体q25 - 26，编码蛋白为淋巴信号活化分子(SLAM)相关蛋白(SAP)，这是临床上最常见的引起XLP的基因突变，大约可见于60%的XLP患者。

2. XLP2是由编码蛋白分子X-连锁凋亡抑制剂(XIAP)的基因突变所致，是2006年发现的与XLP相关的分子缺陷。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致 XLP2 发生的原因目前仍未知。

3. SH2D1A与XIAP基因型和XLP1与XPL2表型之间不存在强相关性，甚至在一个家族中也可以存在相当大的表型异质性。

四、诊断

1. 有症状患者的诊断 尽早诊断及进行造血干细胞移植，对 XLP 患者预后改善十分重要。下列情况提示 XLP 的诊断：

（1）危及生命的 EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症。

（2）由 EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征。

（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时。

（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有 XLP 相关临床表现。

疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（即 BIRC4）基因测序。

2. 辅助检查

(1) 实验室检查：血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示 T 细胞及 B 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是 NK 细胞活性减低；免疫球蛋白 IgG 减少，而 IgM 通常增加。因为 XLP1 多由 EB 病毒感染诱发，所以实验室检查可发现 EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数 增加。XLP2 患者免疫功能评估示 T 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量正常或减少；免疫球蛋白 IgG 减少。

(2) SAP 或 XIAP 蛋白检测：利用流式细胞术/免疫印迹测定 SAP 蛋白，可发现患者的 SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺失，极大地提示 XLP1 的诊断。流式细胞术也可发现 XLP2 患者的 XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺失。

(3) 影像学检查：B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身多处的淋巴结肿大。

(4) 病理学检查：骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。

3. 鉴别诊断

XLP需与普通变异型免疫缺陷、其他导致HLH的疾病、严重的EBV相关疾病、再发性淋巴瘤、Chediak-Higashi 综合征、Griscelli综合征2型、ITK缺乏症、CD27缺乏症等多种疾病相鉴别。

五、分子遗传学

基因检测 XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（BIRC4）基因测序。可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择基因panel 测序或全外显子测序。

对于女性患者，结合典型的临床表现以及 SH2D1A 或 XIAP（BIRC4）有致病性杂合突变（纯合突变的情况极少），基本可诊断 XLP；在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，应尽量完善 SAP 和（或）XIAP 蛋白检测，减少或缺失时支持诊断。

六、遗传咨询

1.根据患者的临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义。

2.SH2D1A变异关联淋巴增生综合征1型的遗传模式为X连锁隐性遗传，主要为男性患者，女性携带缺陷基因时一般不患病。

3.先证者将来婚育，其女性子代有100%概率遗传到上述变异，为携带者，男性子代不会遗传到上述变异。母亲携带致病变异，其生育的男孩有50%概率会疾病，女性子代有50%概率是携带者。

4.家系中有携带风险的亲属，应做该变异的测序验证，以评估家族成员疾病风险。

5.患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。

七、治疗

造血干细胞移植是 X 连锁淋巴增生症首选的治疗方法。EB 病毒感染活动期，应给予抗病毒治疗。

免疫球蛋白替代治疗可预防感染，并减轻 EB 病毒感染的急 性反应。IgG 低下的患者，应间隔 3～4 周输注 1 次免疫球蛋白。

发生炎症性肠病的患者应接受相应的免疫抑制治疗。已发生噬血细胞综合征、淋巴瘤的患者，应在造血干细胞移植前实施规范的化疗方案，以达到临床缓解。

抗 CD20 单克隆抗体可抑制 B 淋巴细胞的过度增生及反应。在免疫球蛋白替代及抗 CD20 单克隆抗体抑制 B 淋巴细胞增殖的前提下，接受造血干细胞移植的患者长期生存率达70％以上。

基因治疗目前尚处于实验阶段，可能是治愈 X 连锁淋巴增生症的极有前景的治疗方法。

根据郭莉莎资料编辑。