三甲
一文浅谈慢性移植物抗宿主病
☆概念☆ 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）指异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征，是移植后主要并发症之一，发生率为30％～70％。cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，个体差异大，病程迁延持久，如不规范诊治，轻则影响患者生活质量，重则影响远期生存。随着移植技术体系的不断完善，患者对移植后生活质量的诉求越来越高，重视cGVHD 的防治非常重要。 ☆发生机制☆ cGVHD 主要病理生理过程为免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。基于基础和临床研究，将cGVHD的发生分为三个阶段：组织损伤引起的早期炎症（第一阶段），慢性炎症引起的胸腺损伤及B细胞和T 细胞免疫失调（第二阶段），最终导致组织纤维化（第三阶段）。 ☆诊断☆ cGVHD的诊断主要依靠临床征象（分为诊断性和区分性两种），类似于自身免疫性疾病，可累及全身任何一个或多个器官，最常累及的是皮肤、毛发、指甲、口腔、肝脏、眼睛、胃肠道、生殖器、关节筋膜或骨关节。allo-HSCT后患者出现至少1 项cGVHD的诊断性征象，或至少1 项cGVHD的区分性征象伴有同一或其他器官支持cGVHD 的辅助检查（组织病理、实验室检查及肺功能等）阳性，可诊断为cGVHD（表1）。 表1 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床征象 ☆临床评估☆ cGVHD诊断明确后需要进行临床评估，以便对治疗指征和生存预后进行判定，也是疗效评估的重要依据。 ★cGVHD严重程度分级 根据八大受累器官（皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺部、关节和筋膜、生殖器）的严重程度进行划分：无症状为0分；没有严重的功能受损，对日常活动没有影响为1分；对日常活动有明显影响但无残疾为2 分；对日常活动有严重影响伴有严重残疾为3 分。综合各项积分将cGVHD 分为轻、中、重三类，反映疾病的严重程度。轻度包括：1～2 个器官最高1 分的患者（肺脏除外）；中度为至少1 个器官2～3 分或多个器官1 分，肺脏为1 分直接归为中度；重度：至少1 个器官3 分以上，肺为2 分时也归为重度（表2）。 表2 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的分级评分系统 ★预后评估危险因素 欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）确定了用于cGVHD预后评估的12 项危险因素（表3）。根据得分将危险度分四组（Risk Group）：RG1（0～3 分），RG2（4～6分），RG3（7～9 分），RG4（≥10 分）。得分越高，预后越差。 表3 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）预后危险评分 ☆cGVHD的预防☆ 移植物抗宿主病（GVHD） 的发生与供受者性别/年龄、HLA 相合程度、预处理方案、造血干细胞来源等因素相关。在造血干细胞移植中，对于GVHD的预防往往是作为一个整体进行统筹，并不是专门针对cGVHD 而设，涉及到以下预防方法。 ★ 移植物来源选择 移植物来源是影响GVHD 发生的重要因素。近年来，外周血干细胞成为主要移植物来源，外周血中含有较多成熟的供者T 细胞，在减少复发风险的同时也增加了GVHD发生率。单倍型供者、无关供者较同胞全相合供者更易引起GVHD；而脐血造血干细胞移植的GVHD较轻。在选取移植物来源时，应充分评估患者的疾病状态、HLA相合情况来选择合适的供者。 ★ 免疫抑制药物 免疫抑制剂是预防GVHD的主要手段，通过作用于T 细胞增殖分化与激活的各个阶段，限制T 细胞功能，抑制免疫反应。 钙调磷酸酶抑制剂+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西罗莫司（CNI+MTX+MMF/SRL） 这一组合是allo-HSCT 的常用免疫抑制方案。其中，环孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）应用3～6 个月，CsA 药物浓度控制在150～300 μg/L，他克莫司药物浓度控制在5～15 μg/L。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）在应用过程中应严格监测肝肾功能，避免肝肾毒性发生。 抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 去除移植物中T细胞是预防和控制GVHD最直接的手段。目前，我国单倍型移植、非血缘供者移植及部分HLA 全相合同胞供者移植中，主要采用ATG 进行T细胞体内去除。 移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide,PT/CY） 对于HLA全相合移植患者，单独应用PT/CY预防方案（+3 d、+4 d 静脉输注环磷酰胺50 mg/kg）而不使用MTX/CNI 常规预防方案，cGVHD 发生率仅为7％。对于HLA不全相合造血干细胞移植，可在PT/CY 的基础上加用CsA、他克莫司、西罗莫司、ATG等药物，提高GVHD的预防效果。 ★间充质干细胞（MSC） MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能细胞，独特的免疫调节作用使其在移植免疫方面有广泛应用前景。 ☆cGVHD的治疗☆ ★ 治疗原则及诊治流程 不是所有的cGVHD 患者确诊后都需要全身治疗。根据NIH的临床评估结果：轻度患者可观察或进行局部治疗，≥3 个以上器官受累或单个器官受累2分以上（中、重度）患者应考虑进行全身治疗。cGVHD的诊治流程如下。 ★ cGVHD的一线治疗 糖皮质激素联合或不联合CNI 是cGVHD一线治疗标准方案：如泼尼松±CsA/他克莫司。以泼尼松为例，剂量一般为1 mg/kg/d，单次服用；CsA（3～5 mg/kg/d,分2 次口服, 血药浓度150～200 ng/ml）或他克莫司（0.1～0.3 mg/kg/d, 分两次口服, 0.01～0.05 mg/kg 持续静脉滴注，血药浓度5～15 ng/ml)。如果一线治疗有效，cGVHD 症状得到有效控制，糖皮质激素应逐渐减量。糖皮质激素如何减量至今无统一方案，但需把握一个原则：缓慢减量、足够疗程，尽量使用足以控制GVHD症状的剂量。 ★ cGVHD的二线治疗 临床出现以下情况需要考虑启动二线治疗：①既往累及的器官损伤加重；②出现新的器官受累；③正规用药1 个月症状体征没有改善（如果单用糖皮质激素治疗，初始治疗2 周有进展，6～8 周无改善，考虑糖皮质激素耐药）；④2 个月时，泼尼松不能减量到1.0 mg/kg/d以下。符合上述情况可以启动二线治疗， 二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案，可选择甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、利妥昔单抗、伊马替尼、间充质干细胞、小剂量白介素-2（IL-2）、吗替麦考酚酯等药物，各二线治疗药物可以互换，可依据个体化状况和靶器官特点尝试选择。 2021 10 /1 National Day 最耀眼的星星， 是五星红旗的光芒。 在此祝大家国庆节快乐， 祝愿祖国山河锦绣，越来越好！
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