2019ASCCP基本风险的宫颈癌筛查结果异常的管理共识解读

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2019 ASCCP 基于风险的子宫颈癌筛查结果异常的管理共识解读

李明珠 赵昀 李静然 赵超 魏丽惠

2019 美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)基于风险 的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理指南是 ASCCP 发起 的宫颈癌筛查异常后处理的第四次共识指南，第一次共识 会议于 2001 年召开 [1]，随后分别于 2006 年 [2] 和 2012 年 [3] 进行了更新。2012 年 ASCCP 共识中已首次提出同等风 险，同等管理的原则，即对 5 年内发生宫颈高级别及以上 病变(CIN3+)的风险进行分层管理，这在概念上是一大 突破，但这一评估依赖于复杂的计算，而且没有充分纳入 既往筛查史。2015 年 ASCCP 发布了一版过渡指南 [4]，主 要针对 HPV 初筛提出了管理建议。2019 年 ASCCP 宫颈癌 筛查结果异常和癌前病变的管理共识(以下简称为 2019 版 指南)[5]，在既往指南的基础上再次更新，与之前版本的关 键区别在于其基于风险值的量化和细化，加入“阈值”概 念，同等风险，同等管理更加精细化。例如，从 HPV 阳 性的 ASC-US、LSIL 建议进行阴道镜检查，变为 2019 版

“基于风险”的推荐:既往筛查和此次筛查结果，当前发生 CIN3+ 的风险在 4.0% 以上者，建议进行阴道镜检查。提出 这一改变的依据是基于此次筛查结果和既往筛查史 ( 包括 未知史 ) 组合风险评估表 [6]。这个评估表来自于凯撒机构

(KPNC)的一项前瞻性纵向队列研究，该研究对 150 多万 名女性进行了历经 10 年以上的随访，详细描述了各种风险 指标的处理，对此版指南中评估不同风险管理具有决策性 的意义。风险升高的患者，建议进行更频繁的监测、阴道 镜检查和治疗;而对风险较低的患者可以推迟阴道镜检查， 进行更长时间的随访监测，当风险足够低时，再回到常规 筛查。

2019 版指南具体在以下几个方面进行了更新: 一、关于宫颈癌筛查方法

基于 HPV 的检测是风险评估的基础。2019 版指南使

用基于 HPV 的检测，指的是 HPV 初筛或 HPV 检测与宫颈 细胞学的联合筛查。HPV 感染的特征，包括 HPV 类型和 感染持续时间，共同决定了 CIN 3+ 的罹患风险。与 HPV 检测相比，细胞学较低的敏感性和阴性预测值影响其作为 长期风险预测的效果 [7]。单独 HPV 检测或与细胞学的联合 筛查，可延长随访间隔和推迟低风险人群的阴道镜检查。 应采用美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于筛查的 方法，需注意的是所有 HPV 检测仅指高危 HPV 类型的检

doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2020.04.035 作者单位:100044 北京大学人民医院妇产科 通信作者:魏丽惠 Email:weilhpku@163.com

测。未经 FDA 批准的 HPV mRNA 和 HPV DNA 检测仅可 用于与细胞学联合进行筛查，除非有充分、严格的数据支 持其不同方式的使用 [8]。

只有在无法进行 HPV 检测或无法进行联合筛查的情 况下，才采用单一细胞学检查作为检测手段。如果应用 HPV 检测或联合筛查间隔每年一次，那么单一细胞学检查 则需要每 6 个月一次;如应用 HPV 检测或联合筛查间隔每 3 年一次，单一细胞学筛查则需要每年一次。

二、个性化、基于风险的管理依据当前筛查结果和既 往筛查史结合

2001 版共识首次确定了阴道镜的转诊阈值，即低级别 鳞状上皮内病变(LSIL)和 HPV 阳性的 ASC-US 患者，这 一建议一直延续到 2006 版和 2012 版。2019ASCCP 工作 组回顾多项数据发现，直接转诊阴道镜患者当前发生 CIN 3+ 的风险为 3%~7%[9]。该风险应由当前筛查结果和既往 病史(包括未知病史)以及既往宫颈病变治疗情况综合评 估。即使相同的当前筛查结果，根据既往筛查史评估后会 有不同的管理建议。总体评估原则:根据当前筛查和既往 筛查结果，如当前 CIN3+ 风险 ≥ 4%，应立即进行阴道镜 检查或治疗;如当前 CIN3 风险 ＜ 4%，则评估其 5 年内发 生 CIN3+ 风险，以确定患者是否应在 1 年、3 年或 5 年后 进行随访。

2019 版指南根据不同风险阈值提出以下处理组合分别 为:观察随防、阴道镜检查和治疗，分别代表了不同 CIN3 风险的阈值层面，见图 1。每个风险层的最低阈值，称为 临床操作阈值(clinical action threshold, CAT)，决定了下一 步管理建议的级别，具体可通过智能应用程序或通过网址

当前CIN3+风险 25%~59%

推荐快速治疗

≥4%

当前CIN3+风险 4%~24%

阴道镜或快速治疗

可以接受

当前CIN3+ 风险

5年内CIN3+风险 ≥ 0.55%

推荐阴道镜 检查

5年内CIN3+风险 0.15%~0.54%

1年复查

＜4%

图 1

风险阈值及处理推荐图示

当前CIN3+风险 60%~100%

5年内CIN3+风险 ＜0.15%

3年复查

5年复查

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http://cervixca.nlm.nih.gor/Risk Tables/ 查 询 表 格 来 确 定 其 处 于何种风险级别。

三、HPV 阳性的分流问题

所有初筛为 HPV 阳性者，无论 HPV 基因型如何，均 建议用同一次实验室样本进行细胞学的分流检测。这一项 建议对其同等风险，同等管理的指导意义更加明确(如 HPV16 阳性细胞学阳性进行阴道镜检查，但如 HPV16 阳 性细胞学 HSIL 直接快速治疗)。这一推荐与 2015 宫颈癌 筛查异常的临时指南中关于 HPV16/18 可直接转诊阴道镜， 非 HPV16/18 需要细胞学分流的建议不同，2019 版指南指 出 HPV 阳性，无论 HPV 分型如何都要进行细胞学检查。 但 HPV16/18 阳性发生 CIN3 和隐匿性癌的风险较高，因 此即使细胞学检查结果为阴性，也有必要进行阴道镜检查。 另外如 HPV16/18 阳性，但实验室无法提供对同一样本细 胞学的分流检测的条件，患者也可直接转诊阴道镜 [4]。

四、阴道镜检查实践

依据 ASCCP 阴道镜标准 [10]:阴道镜检查中最大限 度地检出 CIN2+ 至关重要，如果没有发现 CIN2+，管理力 度也会降低，仍建议对不同部位醋白区域进行 2~4 块活检。 对于风险较低的人群:细胞学 HSIL 以下、无 HPV16/18 和阴道镜印象完全正常(无任何化生或其他可见异常的醋 白，且有完整可见的鳞柱交界)，这种情况发生隐匿 CIN 2+

(1%~7%)和 CIN3( ＜ 1%)的风险较低。不建议进行无 目标性(随机)活检，随访即可。为了确保 CIN2+ 不被遗 漏，ASCCP 阴道镜标准强调了活检的必要性，即阴道镜下 任何程度的化生或其他异常的醋白上皮均应进行活检。

五、关于快速治疗的处理推荐

在 2012 版指南中，快速治疗(无需阴道镜活检直接 进行治疗)是宫颈高级别病变患者的一种选择 [3]，2019 版再此基础上进行了更明确的定义。KPNC 的数据显示， HPV 阳性，细胞学 HSIL 时，当前 CIN3 和 CIN2 的风险 分 别 为 49% 和 77%[6]; 细 胞 学 HSIL，HPV16 时，CIN3 和 CIN2 的当前风险分别为 60% 和 77%[11]。故对于 25 岁及以 上的非妊娠患者，当 CIN3+ 即刻风险 ≥ 60% 时(如细胞学 HSIL，HPV16+)，优先推荐快速治疗。对于 CIN3+ 当前风 险在 25%~60% 之间的患者，可以先进行阴道镜检查或直 接快速治疗。但是在选择快速治疗时，医患应充分沟通共 同决策，特别是对于担心治疗会对今后妊娠结局有潜在影 响的患者。

六、高级别鳞状上皮内病变组织病理学报告的推荐

基于 2014 年下生殖道肛门 - 生殖器鳞状上皮内病变术 语(LAST)/ 世界卫生组织(WHO)对宫颈高级别病变进 行二级分类报告结果:即高级别鳞状上皮内病变(HSIL) 和 LSIL，2019 版建议组织病理学报告应包括 CIN2 或 CIN3 限定性词语，因这两种类型的进展风险及治疗方式的选择 有所不同，应采用 HSIL(CIN2)、HSIL(CIN3)的方式报告。 对于一些 CIN 2，保守治疗是可接受的 [12]，故 2019 版指南 HSIL 治疗的管理也将 CIN2 和 CIN3 的管理方案根据不同风 险进行推荐，并继续推荐 p16 免疫组织化学在 HSIL(CIN

2 或 CIN 3)组织形态学的应用。但应避免 p16 应用不当， 造成宫颈组织学过度诊断的风险，例如组织形态为 CIN1， 即使 p16 阳性也不应升级为 HSIL(CIN2)。

七、高级别病变的治疗管理和随访

1. 治疗后随访间隔问题

2019 版与 2012 版不同之处在于锥切后首次随访间隔

不再是 12 个月，而是治疗后 6 个月进行基于 HPV 检测的 复查。根据 KPNC 数据，HSIL 治疗后联合检测 /HPV 检 测连续 1、2、3 次阴性后 5 年发生 CIN 3+ 的风险分别为 1.7%/2.0%、0.68%/0.91% 和 0.35%/0.44%[6]。 因 此， 建 议 首次治疗后 6 个月随访如阴性，则每年联合检测或 HPV 检测，直到连续三次阴性。2012 年指南建议 5 年的筛查 间隔，但没有具体说明何时应该停止筛查。KPNC 数据显 示，HSIL 治疗后 5 年 CIN 3+ 的风险仍然高于 0.15% 的阈 值，人群长期研究显示，HSIL 治疗后宫颈癌风险持续增加 2 倍，风险至少持续 25 年，尤其是 50 岁以上人群 [13]。因 此，2019 版指南推荐 3 次阴性随访后，进入每 3 年间隔的 基于 HPV 的检测，至少 25 年。只要患者的预期寿命和接 受筛查的能力没有因健康问题受到严重影响，那么 25 年后 继续间隔 3 年的持续监测也是可以接受的。

2. HSIL(CIN2 和 CIN3)在不同人群的管理

在 2012 年的指南中，21 岁至 24 岁的患者被认为是 一个特殊人群。在目前的指南中，共识是将这一组统称为 “25 岁以下的患者”。以 25 岁为界的原因为 25 岁以下人群 HPV 感染和 CIN2 的自然逆转率很高 [14]，肿瘤发病率明显

低于 25 岁以上人群。

系统回顾 CIN2 进行保守治疗后，50% 逆转，32% 持

续，18% 进展为 CIN3，多数消退发生在起初的 12 个月

内，进展率随时间延长而增加，在 30 岁以下消退率较高 (60%)[12]。故 2019 版推荐，对于 ＜25 岁或≥25 岁有生 育愿望的女性，可采取观察方案，但适用于鳞柱交界完全 可见，宫颈管取样无 CIN2+ 或未定级的 CIN。对于 ＜25 岁女性，可采用阴道镜和细胞学随访， ≥ 25 岁观察方案

为阴道镜和 HPV 检测为主，首次 6 个月和 12 个月复查。 在观察期间，如果 2 次连续细胞学＜ASC-H，病理结果 ＜CIN2，对于≥25 岁进行基于 HPV 检测为主，＜25 岁 细胞学为主，共一年，如果结果仍为阴性，进行基于 HPV 检测每年一次共 3 年，如阴性进入每 3 年一次随访至少 25 年，但如果 CIN2 持续 2 年，建议治疗。CIN3 推荐进行 治疗。另外，如果鳞柱交界不可见，或病变上界不可见或 ECC 为 CIN2 不建议观察，因 CIN2 可能升级，建议进行

宫颈锥切术。

3. 关于 HSIL 的治疗选择问题

HSIL 首选切除性治疗，包括环形电切术(LEEP 或

LLETZ)、冷刀锥化、激光锥活检。消融治疗不建议使用 的情况:1 病变向颈管内延伸;2 当病变覆盖超过 75% 的子宫颈外表面，病变范围超出正在使用的冷冻头治疗范 围时;3 鳞柱交界不完全可见，或病变上边界不完全可 见;4 颈管 CIN2+ 或不能分级的 CIN;5 有 CIN2 的治疗

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史;6 活检检查不充分;7 可疑宫颈癌。子宫切除术作为 HSIL(CIN2 或 CIN3)的治疗首要选择是不可取的。除了 特定的临床试验外，对于 HSIL(CIN2 或 CIN3)，采用外 用制剂或治疗性疫苗等试剂治疗也是不可取的 [5]。

5. 原位腺癌(AIS)的处理

活检确诊的 AIS 患者，建议进行诊断性切除手术，以 除外浸润性腺癌，即使最终计划进行子宫切除术也应如此。 当 AIS 锥切切缘阴性，可进行单纯子宫切除，当切缘阳 性时，需要二次切除以保证切缘阴性，即使计划切除全子 宫。如果无法保证阴性切缘，保留生育的处理也是不推荐 的。为达到理想的标本长度，在实施 LEEP 后进行“牛仔 帽”式颈管切除使标本破坏是不可取的。切除标本深度至 少 10 mm，对于无未来生育要求者，可将切除标本深度增 加至 18~20 mm。

保留生育功能管理:联合检测及宫颈管取样推荐每 6 个月至少 3 年，之后每年一次，至少 2 年，或直到子宫切 除术。如果连续 5 年都是阴性，可在第 6 年延长至筛查间 隔每三年一次。锥切切缘和宫颈管内取样均可预测子宫切 除标本的残留病变和浸润性癌的风险，HPV 检测阳性是 AIS 复发较有力的预测因素 [13, 15]。

6. 65 岁以上既往筛查异常人群的管理

65 岁以上人群如接受 HPV 检测、联合检测或细胞学 检查，依据 25~65 岁患者方案管理执行。大约 20% 的宫颈 癌发生于 65 岁以上患者 [16]。为了降低 65 岁以上患者的癌 症风险，管理指南建议对结果异常的 65 岁及不符合退出 标准的患者进行持续检测。由于多项指南推荐对于 65 岁 以上接受过充分筛查的患者停止常规筛查，因此关于老年 患者特定筛查试验结果预后价值的数据是有限的。但既往 CIN 3+ 的 65 岁以上患者再发宫颈癌或阴道癌的风险更高， 故对这一类 65 岁以上人群仍需继续监测 [13]。

2019 版指南是基于多项大样本的临床研究结果，在既 往指南基础上进行了更新和完善，也体现出同等风险、同 等管理的精细化，但在学习指南的同时，应了解这是基于 美国筛查策略的变更，没有任何一个指南是放之四海而皆 准的，正如指南中所讲，2019 版指南是推荐在美国本土应 用的宫颈癌筛查和病变管理的指导方针，但是其精细化管 理理念对于我国也有很多学习和借鉴的地方。

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(收稿日期 : 2020-05-12)