肾癌术后是否需要辅助治疗？

对于早期肾癌，机器人或腹腔镜下根治性肾切除术或肾部分切除术已经被广泛认可及接受。手术后的严格定期随访复查是高度推荐的。很多患者朋友可能会问，肾癌术后是否需要巩固治疗？还需要服用药物或者进一步化疗么？

其实患者朋友关注的问题是肾癌术后是否需要辅助治疗的问题。肾癌术后的辅助治疗一直是学术界争论的话题。局部进展性肾癌（包括淋巴结阳性、高分级、高分期的肾癌）是否需要术后辅助治疗？辅助治疗有没有临床获益？什么类型的患者建议用辅助治疗？

首先，根据肾癌的生物学特点，已经有多数研究证实了，肾癌细胞本身就对化疗药物具有极强的耐受性，肾癌对化疗根本就不敏感。

传统放疗治疗肾癌的临床价值相对有限。传统放疗的单次剂量低，肾癌反应率低，呈放射不敏感的特点。近年来立体定向体部放射（SBRT），在肾癌尤其是转移性肾癌的应用取得了很大的进展，以SBRT为代表的高剂量放疗可明显提升肾癌的放疗敏感性。但是根据国内外指南以及相关共识的推荐，辅助放疗在改善肾癌患者远期生存方面价值有限，仍需要进一步的大量RCT研究来证实其确实疗效，故辅助放疗不推荐常规应用。

另外一个是白介素-2（IL-2）或干扰素-α（IFN-α）等为代表的细胞因子治疗，在靶向治疗以及免疫治疗出现以前曾经受到极大的关注，但是高危肾细胞癌术后给予以IL-2或IFN-α为基础的辅助治疗并没有提高无疾病生存（DFS，disease-free survival）或总生存（OS，overall survival）。因此，基于现有数据，细胞因子不推荐作为完全切除的高复发风险肾癌患者的辅助治疗药物。

目前对于肾癌（包括转移性肾癌）有确切效果的药物包括：靶向药物（包括舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼等）、免疫药物（PD-1/PD-L1单抗，包括进口的帕博丽珠单抗、纳武单抗、阿特丽珠单抗以及国产的替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等），以下我将通过回顾文献、指南以及共识的角度去给患者朋友们解读一下肾癌术后辅助治疗的现状。

任何一种药物或者治疗方法，都是基于成功的临床试验（研究）才能被用于批准用于人体。针对靶向药物在肾癌辅助治疗方面的研究有：舒尼替尼（ASSURE研究及S-TRAC研究）、培唑帕尼（PROTECT研究）、索拉非尼（SORCE研究）、阿昔替尼（ATLAS研究）。我们下来对每一个研究仔细分析一下。

ASSURE研究：中高危肾细胞癌术后接受舒尼替尼、索拉非尼或安慰剂对比，主要研究终点DFS。中位DFS：舒尼替尼组5.8年，索拉菲尼组6.1年，安慰剂组6.6年。该研究认为中高危肾细胞癌术后不建议采用靶向辅助治疗。

S-TRAC研究：高危局部晚期透明细胞癌术后（≥T3和或N1-2），接受舒尼替尼治疗1年或安慰剂治疗。5年DFS：舒尼替尼组 59.3%，安慰剂组 51.3%。中位DFS 舒尼替尼组6.8年，安慰剂组5.6年。3级以及3级以上不良反应：舒尼替尼组63.4%，安慰剂组21.7%。与ASSURE研究不同，该研究认为高危肾透明细胞癌术后辅助治疗可使DFS获益。

PROTECT研究：肾透明细胞癌术后高危患者（≥T3和或N1）接受帕唑帕尼或安慰剂治疗。结果帕唑帕尼600mg与安慰剂之间在DFS方面没有差异。

SORCE研究：根据Leibovich score风险模型分为中危和高危的术后病理为肾透明细胞癌，安慰剂组430例，口服1年索拉非尼后再口服2年安慰剂组642例，3年索拉非尼组639例。结果：三组DFS和OS均没有差异。

ATLAS研究：一共纳入724名患者，其中超过50%患者为肾透明细胞癌。阿昔替尼 5mg一天两次，对比安慰剂一天两次。结果：两组人群DFS未见明显差异。

Meta分析：共纳入12项研究，5936例患者纳入分析。结果显示与安慰剂或观察相比，辅助治疗对OS或DFS均没有获益。进一步根据靶向治疗、疫苗治疗和免疫治疗进行的亚组分析也没有看到生存获益。但辅助治疗带来了更为明显的毒性。因此研究认为对局部晚期肾癌术后给予辅助治疗并不能带来生存获益，但却会带来更多的不良反应。

因此，基于以上所述的临床研究结果，欧洲泌尿外科学会（EAU）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）未推荐肾癌术后行辅助治疗，而美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2018版）基于S-TRAC研究的结果，推荐高危透明细胞癌术后可考虑舒尼替尼辅助治疗1年（2B类证据）。因为ASSURE和S-TRAC研究结果不一致，并且缺乏OS获益的数据，考虑到辅助治疗带来的明显的不良反应，仅能给出2B类推荐。在极富争议的情况下，美国FDA于2017年11月批准舒尼替尼作为高危RCC辅助治疗的适应症。

欧洲泌尿外科学会（EAU）指南对肾癌术后行辅助治疗的推荐

中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对肾癌术后行辅助治疗的推荐

近年来随着免疫药物的广泛研究以及免疫药物对于肾癌的潜在治疗效果，临床研究者开始将目光转向辅助免疫治疗。目前正在进行的以及部分已经有结果的肾癌术后免疫辅助治疗的相关临床试验如下表所示，其中我们西安交通大学第一附属医院泌尿外科也参与Checkmate 914的国际临床试验（肾癌术后使用纳武单抗或联合伊匹单抗对比安慰剂的肾癌术后辅助研究），目前也正在招募患者，敬请关注。

目前正在进行临床试验（部分有结果）的肾癌术后免疫辅助治疗

其中，KEYNOTE-564是一项肾细胞癌患者术后进行辅助免疫治疗的全球，双盲，多中心，随机对照的III期试验。该临床试验旨在评估帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）作为辅助治疗在 (1)T2，4级或肉瘤样，(2) T3-T4、N0、M0；Tany、淋巴结阳性(N +)疾病 或 (3)肾切除术和/或转移瘤切除术后无病灶的M1期(M1 NED)的肾切除后透明细胞病理RCC患者中的有效性和安全性。约950例患者被随机分配(1:1)接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂辅助治疗，静脉输注，每3周一次。

KEYNOTE-564研究表明，与安慰剂相比，对于肾切除术后复发风险高的透明细胞肾细胞癌患者，帕博利珠单抗辅助治疗可改善患者的无病生存期（DFS），患者复发或死亡风险显著降低32%。该研究于2021年08月19日在国际权威医学杂志《The New England Journal of Medicine》杂志上发表，题为：Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma（https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2106391）

鉴于此，美国FDA以及欧盟委员会相继批准了帕博利珠单抗用于辅助治疗在肾切除术（手术切除肾脏）或肾切除术和转移病灶切除术后有中高或高复发风险的肾细胞癌（RCC）患者。最近，在使用改良GRADE方法评估证据质量和推荐强度后，欧洲泌尿外科学会（EAU）肾癌指南专家组达成共识并推荐（弱推荐级别）：帕博利珠单抗推荐用于高危（根据研究定义）可手术ccRCC患者的辅助治疗。

欧洲泌尿外科学会（EAU）的指南更新

而最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也增加了推荐帕博利珠单抗用于高危可手术ccRCC患者的辅助治疗。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南更新

基于PD-1/PD-L1的免疫治疗显示了其强大的抗肿瘤潜能，有可能在未来肾癌的术后辅助治疗中占据一席之地，但是在免疫时代全面来临的时候，靶向药物仍然有其重要的地位，我们仍需要客观的看待各个临床研究结果以及各大指南的更新，原因如下：

1.以帕博利珠单抗等为代表的免疫治疗耐受性虽可接受，但3-5级不良事件比安慰剂组高出14.7%（32.4% vs 17.7%），18%患者因不良事件需要及早停止治疗，部分内分泌相关不良事件可能需要终生治疗，因此，免疫治疗的高不良反应率仍需要重视；

2.以上提到的KEYNOTE-564研究中最关键的总体生存率（OS）结果仍未揭露，期待其最终的OS结果；

3.国内尚未批准有关免疫治疗的适应症；

4.进口以及国产的PD-1/PD-L1单抗间是否有可比性？仍然未知。

综上所述，结合我们国内的具体国情，我们建议需要对患者的肾癌病理特点、临床分期、医保性质、经济情况、患者意愿等多方面进行综合评估，才能制定出科学合理的肾癌术后辅助治疗方案。

主要参考文献

1.Larroquette M et al. Adjuvant therapy in renal cell carcinoma: Current knowledges and future perspectives. Cancer Treat Rev 2021

2.Laukhtina E et al. Pembrolizumab outperforms tyrosine kinase inhibitors as adjuvant treatment in patients with high-risk renal cell carcinoma after nephrectomy. Eur Urol Oncol 2022

3.Peyraud F et al. New Insights into Adjuvant Therapy in Renal Cell Carcinoma: Is the Chapter of VEGF Inhibitors Definitely Closed? Eur Urol 2021

4.Bedke J et al. 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of Adjuvant Pembrolizumab for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 2022

5.Choueiri TK et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021