酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)与肾病综合征 病例分享

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)是小分子抗肿瘤药物，可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些TKI也有抗血管生成的效应。TKI广泛用于包括胃肠道间质瘤 (GIST) 以及多种恶性肿瘤的治疗。尽管通常耐受性良好，但 TKI 与许多不良事件有关，包括高血压，蛋白尿和肾病综合征。TKI 相关肾脏病变常见血栓性微血管病 (TMA)、塌陷性肾小球病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、免疫复合物肾小球肾炎和急性间质性肾炎（AIN）。

TKI 引起蛋白尿的机制被认为与血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导的抑制有关。VEGF与其跨膜受体的结合利用细胞内分子的磷酸化进行信号转导，而 TKI 抑制这种级联反应。在肾脏中，抗VEGF 治疗已被证明可以下调或中和足细胞裂孔膜蛋白 nephrin，nephrin 是一种负责维持裂隙隔膜和肾小球滤过屏障完整性的蛋白质，因此会导致蛋白尿。

2012年Nedim Turan等报道一名患有转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 的 61 岁女性在接受舒尼替尼 400 mg/天治疗后出现NS和高血压。由于3级毒性，该药物被停药。停用舒尼替尼后，NS和高血压得到缓解。然而，NS 在再次加用TKI时再次出现。患者使用索拉非尼 800 mg/天治疗后出现了类似的情况。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。停止索拉非尼几个月后，NS 和高血压再次得到缓解。

在接受舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者中也曾报告了几例 NS。然而，仅在少数患者中获得了肾脏组织病理学数据。已有报道了经活检证实与舒尼替尼（TKI）相关的 FSGS 病例，本病例可能是首次经活检证实与索拉非尼（新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物）相关的 FSGS 病例。Naranjo 概率量表表明 NS 与索拉非尼发展的可能因果关系，以及与舒尼替尼的明确因果关系。临床和组织病理学发现使我们认同所有抗血管生成药物（VEGF/VEGFR抑制剂）因其相似的毒性特征而具有同一类别效应。支持这一假设的证据包括两种药物都会加重高血压和蛋白尿，停药后几个月内会完全恢复，