检查点抑制剂免疫治疗相关毒性

引言

检查点抑制剂是用于增强免疫系统的免疫调节性抗体，明显改善了晚期恶性肿瘤患者的预后。

检查点抑制的主要靶点包括：

●程序性细胞死亡受体1和程序性细胞死亡配体1–多种针对程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor1, PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的抗体正在研发中，对多种恶性肿瘤的治疗具有巨大应用前景。

●细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4–伊匹木单抗是一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)抗体，由于能显著改善晚期黑素瘤患者的总体生存，已获批此适应证。另一种抗CTLA-4抗体tremelimumab尚处于研发阶段。

尽管检查点抑制有重要的临床益处，但可引起独特的一系列副作用，称为免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE)，偶尔引起需特别关注的不良事件。irAE包括皮肤、胃肠、肝脏、内分泌事件和其他不常见的炎性事件。现认为irAE是一般免疫增强所致，使用糖皮质激素、TNF-α拮抗剂、吗替麦考酚酯或其他药物进行暂时免疫抑制通常可有效治疗irAE。

虽然很罕见，但免疫检查点抑制剂可能导致暴发性甚至是致命的毒性反应，因此立即识别和处理非常重要。本文将总结以PD-1和PD-L1受体以及CTLA-4为治疗靶点的检查点阻断抗体的副作用。文中介绍的irAE治疗方法是基于临床经验，因为尚未开展过前瞻性试验指导irAE的治疗。

一般原则

剂量调整和免疫抑制治疗 — 一般而言，治疗中度或重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。应该在免疫检查点抑制剂治疗期间仔细监测，观察是否出现1级不良事件的初始证据。治疗取决于毒性严重程度：

●对大多数出现2级(中度)免疫介导毒性的患者(内分泌病除外)，应暂停检查点抑制剂治疗，症状或毒性减轻到1级或以下后才可重新使用。如果症状未在1周内消退，应开始使用糖皮质激素，如0.5mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。

但出现2级免疫介导内分泌病的患者除外。对这类患者，根据症状严重程度，可能停用免疫治疗，直到启用激素替代疗法。随后，一旦急性症状缓解且(出现肾上腺功能减退症或垂体炎的情况下)患者正在接受的激素剂量不超过10mg/d泼尼松当量，患者可重新开始免疫治疗。(参见下文‘内分泌疾病’和‘出现过毒性后再次治疗’)

●出现3级或4级(重度或危及生命)免疫介导毒性的患者，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素，如1-2mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。症状消退到1级或以下后，可在至少1个月期间逐渐减少糖皮质激素剂量。

根据作者的经验，如果糖皮质激素有效，通常在数日内即可起效。如果症状没有明确改善，尤其是在静脉用糖皮质激素约3日后未改善，我们会改用英夫利西单抗(5mg/kg)，而不是继续长期静脉给予大剂量糖皮质激素。如果给予首剂英夫利西单抗后症状仍持续，可2周后给予第2剂(5mg/kg)。

具体毒性的处理方法见下文。

免疫抑制剂对免疫治疗效果的影响 — 数据显示，对于需要糖皮质激素或其他免疫抑制剂的患者，免疫检查点抑制剂的疗效未受影响。但对于出现irAE后恢复免疫治疗的患者，评估发现同时使用免疫抑制治疗会降低免疫治疗效果。(参见下文‘出现过毒性后再次治疗’)

相关数据如下：

●抗PD-1抗体–与伊匹木单抗相比，抗PD-1抗体明显更少引起irAE。

一项分析纳入来自4项临床试验共576例晚期黑素瘤患者，其中24%接受了免疫抑制治疗以处理治疗相关不良事件。接受免疫抑制治疗的患者与未接受此治疗的患者相比，客观缓解率差异无统计学意义(29.8% vs 31.8%)。接受了免疫抑制治疗的患者没有达到中位缓解时长，而在不需要免疫抑制治疗的患者中该数据为22个月。

●伊匹木单抗–关于伊匹木单抗的最广泛数据来自某一机构的经验，其分析了在非临床试验环境使用伊匹木单抗(3mg/kg)治疗298例黑素瘤患者后irAE的发生率和治疗结局。254例(85%)患者发生irAE，103例(35%)需要使用糖皮质激素。29例(10%)使用糖皮质激素未迅速起效的患者接受了抗TNF-α治疗。

中位总生存期为16.5个月，整个队列的估计2年生存率为39%。出现irAE与未出现irAE的患者总体生存情况相同，需要糖皮质激素与不需要免疫抑制治疗的患者总体生存情况无差异。整个队列从开始治疗到治疗失败(即需要其他治疗或死亡)的时间是5.7个月。与总体生存情况一样，出现与未出现irAE的患者相比，使用与未使用糖皮质激素的患者相比，此时间差异无统计学意义。

免疫治疗毒性与疗效的关联 — 大多数数据提示，与未出现irAE的患者相比，出现irAE的患者免疫治疗效果改善(如缓解率提高和生存期延长)或相似。尽管大多数临床医生通常认为irAE与治疗相关毒性有关，但出现irAE也提示免疫系统充分激活，有望更多地靶向作用于患者的癌症。因此，irAE的处理是给予控制症状所需的最低程度免疫抑制治疗，并且对于某些患者，可暂停治疗且不启用免疫抑制治疗(如某些免疫介导内分泌病、无症状肝炎或胰腺炎)。(参见上文‘剂量调整和免疫抑制治疗’和‘肝毒性’和‘外分泌胰腺’)

免疫治疗毒性的预测性生物标志物 — 目前正在研究将免疫学生物标志物用于预测irAE风险，以及作为早期识别此类并发症的辅助手段。这些生物标志物包括IL-17、嗜酸性粒细胞增多以及基于免疫预测性细胞因子基因表达谱的综合毒性评分。最佳预测性生物标志物还不明确。

与其他药物的联合或序贯免疫治疗 — 目前正在联用免疫治疗与其他全身性药物来治疗多种肿瘤。这类联合治疗具有不同的毒性特点。医生应评估并治疗各药物相关的毒性，并警惕可能出现的新毒性。

●免疫治疗+化疗–免疫治疗+化疗用于非小细胞肺癌的疗效和毒性详见其他专题。

●免疫治疗+靶向治疗–免疫治疗+靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路的抗血管生成治疗用于晚期肾细胞癌的疗效和毒性详见其他专题。

对于晚期非小细胞肺癌患者，联用免疫治疗与靶向内皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)通路的药物可引起危及生命的irAE，如肺炎和肝炎。相关内容详见其他专题。

转移性黑素瘤患者已安全联用了检查点抑制剂免疫治疗、BRAF抑制剂和MEK抑制剂，且这种疗法已获监管机构批准。这类联合治疗详见其他专题。

伊匹木单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂引起过严重毒性，如肝毒性、皮疹、结肠炎和肠道穿孔，因此临床实践中不会联用这些药物。其中各药物对黑素瘤的疗效详见其他专题。

●既往免疫治疗后异基因干细胞移植–既往免疫治疗后异基因干细胞移植的作用详见其他专题。

●伊匹木单抗+GM-CSF–粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)用于预防或治疗检查点抑制相关副作用的效果尚未确定。有数据显示，大剂量伊匹木单抗加GM-CSF降低了治疗相关不良事件的发生率，但还需验证这些结果。

全身性不良事件

乏力 — 乏力是最常见的副作用之一，估计总发生率在抗PD-1和抗PD-L1药物治疗者中为16%-24%，在联合免疫治疗者中约为26%。但乏力通常轻微，这类药物几乎不引起重度乏力。出现乏力时，排除甲状腺、垂体和其他内分泌紊乱(如原发性肾上腺功能减退症)非常重要。也有发热、寒战和输注反应的报道，但也很罕见。

输注相关反应 — 据报道，接受抗PD-1或抗PD-L1药物治疗的患者中，轻度(1级和2级)输注相关不良反应的发生率可高达25%。使用阿维单抗时，最初4个周期需要预先给予对乙酰氨基酚和抗组胺药，之后按需使用。

对出现重度(3级)或危及生命的(4级)输注反应的患者，永久停用免疫治疗。据报道，免疫治疗引起的≥3级输注相关反应的发生率非常低(＜2%)。

细胞因子释放综合征 — 细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)是一种急性全身性炎症反应综合征，特征为发热且有时伴多器官功能障碍，最常见于嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞治疗。CRS也见于检查点抑制剂免疫治疗，如纳武利尤单抗。对接受免疫检查点抑制剂和其他抗体介导疗法的患者，CRS的治疗详见其他专题。

皮肤和黏膜毒性

临床表现 — 皮肤毒性是与检查点抑制剂相关的最常见irAE。

伊匹木单抗治疗的患者约有50%出现皮疹和/或瘙痒，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的患者有30%-40%出现皮肤病并发症。有人报道，1%-2%的病例发生脱发。大多数患者最先发生皮肤毒性，平均在治疗开始后3.6周发病。

常见表现包括躯干或四肢上呈网状、斑丘疹状、淡红色的皮疹。白癜风也很常见。组织病理学检查可见血管周围淋巴细胞浸润并深入真皮。1例诊断为Sweet综合征的患者可见中性粒细胞浸润。

PD-1受体检查点抑制剂可能比CTLA-4阻断剂更常引起口腔黏膜炎和/或患者诉口干。在关于纳武利尤单抗的Ⅰ期研究中，6.5%的患者有口干，其中1例为3级毒性。鉴别诊断仍需重点关注口腔假丝酵母菌病，特别是患者已使用口服糖皮质激素来治疗其他irAE时。一些患者使用含糖皮质激素的含漱剂和利多卡因有效。

处理 — 大多数检查点抑制剂相关皮疹可局部用糖皮质激素乳膏治疗。如果瘙痒明显，口服止痒剂(如羟嗪或苯海拉明)有用。重度皮疹(3/4级)应使用口服糖皮质激素治疗，并应按照已有的治疗流程暂停检查点阻断治疗。

极少数病例报告了重度皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院、静脉给予糖皮质激素、行皮肤病学评估，并密切监测以处理液体和电解质异常。若皮疹在糖皮质激素乳膏治疗后未迅速缓解或者出现水疱，应立即请皮肤科会诊并考虑活检。

腹泻/结肠炎

腹泻是检查点阻断抗体治疗患者中常见的临床主诉。密切关注胃肠毒性相关的最早期症状并及时诊断和治疗，可以降低发生更严重毒性的风险。

临床表现 — 腹泻/结肠炎最常在开始治疗后约6周出现，晚于皮肤毒性。

对于检查点抑制剂治疗时发生的腹泻，鉴别诊断包括艰难梭菌(Clostridioides difficile，旧拉丁文学名为Clostridium difficile)感染、其他细菌感染或病毒感染，如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)。结肠炎可导致腹泻，但临床上又有区别：后者排便次数增加，前者有腹痛和影像学或内镜检查发现结肠炎症。

与PD-1抑制相比，使用CTLA-4阻断抗体的患者腹泻发生率要高得多。

●在接受伊匹木单抗治疗黑素瘤的患者中，大约有30%出现腹泻，但重度(3/4级)腹泻的发生率＜10%。腹泻的发生率似乎呈剂量依赖性。一项Ⅱ期剂量探索研究显示，伊匹木单抗剂量为10mg/kg时重度腹泻的发生率高于剂量为3mg/kg时(10% vs 1%)。

在伊匹木单抗治疗黑素瘤的临床试验中，约5%的患者发生严重结肠炎。内镜检查发现黏膜水肿，活检显示中性粒细胞浸润、淋巴细胞浸润或两者均有。

●与CTLA-4阻断相比，PD-1阻断时似乎更少发生腹泻/结肠炎，3/4级免疫介导性结肠炎见于1%-2%的病例。

CTLA-4阻断治疗期间出现严重腹泻/结肠炎的患者随后换用了纳武利尤单抗PD-1阻断治疗，且未发生腹泻/结肠炎。(参见下文‘出现过毒性后再次治疗’)

处理 — 接受检查点抑制剂治疗的患者发生腹泻时，应告知维持口服补液的重要性。如果症状持续超过3日或加重，但未发现感染性病因，则需及时评估并给予口服或静脉用糖皮质激素。

●轻度(1级)症状(与基线相比，每日排便次数增加4次以下)可对症治疗。一些临床医生认为，结肠炎膳食和抗动力药(洛哌丁胺或口服地芬诺酯/硫酸阿托品)可缓解轻度症状。使用2-3日膳食调整和抗动力药后，若轻度非感染性腹泻症状仍持续存在但未加重，布地奈德可用于早期治疗。

●如果出现2级(与基线相比，每日排便次数增加4-6次)或以上症状，或者诊断不明确时，结肠镜检查可能有所帮助；如果观察到结肠炎，应开始治疗。

●如果患者出现重度或危及生命的小肠结肠炎(3/4级，与基线相比每日排便次数增加7次或以上或者有其他并发症)，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素。

●若静脉用糖皮质激素治疗结肠炎无效，我们会复行感染诊断性检查，包括评估CMV结肠炎。使用纳武利尤单抗等检查点抑制剂时出现糖皮质激素难治性免疫介导结肠炎的患者中，已报道过CMV感染或再激活。

●如果患者接受静脉糖皮质激素治疗2-3日后无改善，需及早使用助减糖皮质激素的免疫抑制药物(如英夫利西单抗)治疗，以迅速缓解结肠炎症状，以及降低较长时间单用糖皮质激素的潜在感染风险。

英夫利西单抗的初始剂量为5mg/kg。如果给予首剂英夫利西单抗后仍存在症状，可在使用首剂2周后给予第2剂英夫利西单抗；剂量和给药时间依据炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的治疗经验。

几乎不会给予2剂以上英夫利西单抗治疗免疫介导性结肠炎，需要更多治疗的患者应考虑其他可选药物。对这类英夫利西单抗难治病例，维得利珠单抗或麦考酚酯可能有帮助。一项观察性研究纳入了150例糖皮质激素难治性免疫治疗诱导性结肠炎，比较了维得利珠单抗与英夫利西单抗；初步结果显示，尽管两个治疗组的临床缓解率相似，但维得利珠单抗组的结肠炎复发率更低且使用的类固醇激素更少。

●观察性研究数据也提示，一些其他疗法对难治性免疫介导结肠炎有效，如托法替布(Janus激酶抑制剂)、乌司奴单抗(抗IL12/23抗体)，以及粪便菌群移植。然而还需更多数据，才能考虑将这类治疗纳入该患者群体的常规治疗。

●在极少数情况下，结肠炎可以导致肠穿孔，可能需要结肠造口术。

不推荐使用基质释放的糖皮质激素布地奈德来预防腹泻/结肠炎。一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究调查了这种方法降低腹泻发生率和/或严重程度的效果。2个研究组的腹泻发生率相似。

肝毒性

临床表现 — CTLA-4阻断和PD-1阻断治疗时均可出现肝酶(AST和ALT)血清水平升高。大多数发作表现为无症状的实验室检查结果异常，但有时伴发发热。偶见总胆红素升高，通常与长期的AST和ALT增加有关。肝脏有关毒性最常为开始治疗后的8-12周发作，但也有早发或迟发的情况。

在不同试验和研究人群中，CTLA-4阻断所致AST和ALT升高的发生率不同，但通常＜10%。在伊匹木单抗(3mg/kg)作为单药治疗用于晚期黑素瘤患者的关键性Ⅲ期研究中，AST/ALT升高的发生率仅为1%-2%，未见3/4级事件。另外，采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗时肝毒性更常见；在接受伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg的患者中3级AST和ALT升高的发生率约为20%，在接受伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg的患者中＜5%。

几项关于PD-1阻断抗体的观察性研究发现，炎症性肝炎的发生率低于5%，3/4级毒性更罕见。联用其他药物时，例如达卡巴嗪、维莫非尼或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，更常出现肝脏相关实验室检查结果异常，尤其是3/4级事件。

肝功能试验结果为异常的患者影像学检查通常无异常发现。但行CT可能发现轻度肝肿大、门静脉周围水肿或门静脉周围淋巴结肿大。一些出现肝毒性的患者活检显示，重度全小叶性肝炎伴明显的静脉周围浸润和内皮炎。还有患者的肝毒性主要为胆管损伤，表现为胆小管增生以及汇管区胆小管周围轻度单个核细胞浸润。

处理 —

与所有抗癌治疗一样，应先普遍筛查乙型肝炎，再开始免疫治疗。每次给药前都应监测肝功能，包括转氨酶和胆红素。若AST和/或ALT升高，我们会评估是否有病毒或药物引起的肝炎。应仔细评估患者当前的处方药、非处方药、补充和替代治疗药物以及草药补充剂是否与肝毒性有关。

此外，若患者有胆汁淤积表现或≥2级的转氨酶升高，则应采用CT或MRI进行肝脏横断面成像检查，以排除新发或进展性肝转移。

如果没有明显的其他病因，下一步是遵循已有的流程及时使用糖皮质激素治疗。肝炎可能持续相当长一段时间，需要长时间或重复糖皮质激素逐渐减量治疗(建议至少治疗3周)和/或其他免疫抑制治疗。

●2级肝毒性–AST或ALT＞正常上限(upper limit of normal, ULN)的2.5倍，但≤ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的1.5倍，但≤ULN的3倍。应暂停检查点抑制剂治疗。

●3级或以上肝毒性–AST或ALT＞ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的3倍。应永久停止检查点抑制剂治疗。

●使用糖皮质激素偶尔难以治疗AST和ALT升高，此时可联用糖皮质激素和吗替麦考酚酯(每12小时给予500mg)。也有采用抗胸腺细胞球蛋白疗法的报道。

●由于英夫利西单抗本身就有肝毒性风险，不应用于AST/ALT升高的患者。

肺炎

肺炎是检查点抑制剂免疫治疗的少见并发症，但可能较严重甚至致命。某些情况下，肺炎也可为迟发irAE表现(即在启动治疗后超过1年发生)。药物性肺炎是排除性诊断，需要排除感染和恶性肿瘤等。

临床表现 — 一项研究阐明了这种肺炎的临床特征，其纳入43例接受抗PD-1或抗PD-L1单克隆抗体(单用或联合抗CTLA-4药物)治疗后发生肺炎的患者。患者多为黑素瘤和非小细胞肺癌。

关键观察结果如下：

●肺炎的总体发生率为5%(915例检查点阻断治疗患者中有43例)，其中抗PD-1或抗PD-L1单药治疗患者为3%，联用抗CTLA-4抗体的患者为10%。黑素瘤患者和非小细胞肺癌患者的肺炎发生率相似。

●肺炎发生前的治疗时长不一，中位数为2.8个月(9日到19个月不等)，而联合用药患者比单药治疗患者更早发生肺炎(肺炎发生前的治疗时长中位数：2.7个月 vs 4.6个月)。最常见的症状是呼吸困难和咳嗽(分别为53%和35%)，而1/3的患者无症状。

●检查点抑制剂免疫治疗所致的肺炎没有特征性影像学或病理表现。胸部CT是首选的影像学检查方法，近1/4的病例常规胸片检查没有发现新的放射学异常。

●43例肺炎患者中，有31例(72%)为1级或2级受累。总体上，43例患者中有37例(86%)仅暂停检查点抑制治疗或进行免疫抑制治疗就得到改善，而有5例(0.5%)患者尽管接受了治疗病情仍恶化并死亡。有4例的死亡近因是感染性并发症或肿瘤进展。

肺毒性也可能表现为局限于先前放疗的肺区域，称为放疗唤起性肺炎[97]。如果治疗在放疗后数年开始，可能出现这种现象。

处理 —

上述43例确诊肺炎患者的结局为这一并发症的最佳治疗提供了一些思路。总体而言，17例无症状(1级)患者中，15例通过停用检查点抑制剂而得到成功处理，而其余2例无症状患者和所有14例2级肺炎患者使用糖皮质激素治疗成功。所有12例≥3级肺炎患者最初都使用了糖皮质激素。其中5例患者需要额外的免疫抑制(英夫利西单抗单用或联用环磷酰胺)，但最终全部死亡。泼尼松的中位起始剂量为50mg，需要治疗的中位时长为68日(范围20-154日)。

目前还没有前瞻性临床试验确定最佳治疗方法。根据上述病例系列研究的观察结果，我们的经验性治疗如下：

●无症状的1级肺炎，我们通常停药2-4周并密切随访。如果出现症状或影像学进展，可用糖皮质激素治疗。

●出现≥2级肺炎的患者应暂停用药，使用糖皮质激素治疗并密切随访。若肺炎恶化，可使用额外的免疫抑制，但益处尚不确定。

内分泌疾病

检查点阻断引起的垂体、甲状腺或肾上腺炎症常表现为非特异性症状，如恶心、头痛、乏力和视功能改变。由于不同临床试验的评估、诊断和监测方法不同，难以精确内分泌疾病的发生率。最常见的内分泌疾病是甲状腺功能减退症(简称“甲减”)、甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)和垂体炎。

一篇系统评价/meta分析纳入38项随机试验总计7551例患者，结果显示，检查点抑制剂治疗患者中有临床意义内分泌疾病的总体发生率约为10%。本章节将讨论具体内分泌疾病的发生率及其与不同药物的关系。

ASCO指南的附表总结了内分泌系统(包括甲状腺、肾上腺、垂体或内分泌胰腺)不良事件的处理。

自身免疫性甲状腺疾病 — 每次使用检查点抑制剂前都应监测甲状腺功能。自身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎的原发性甲减，或者表现为与Graves病相关的甲亢。

甲减 — 甲状腺疾病最常表现为非特异性症状，如乏力。由于症状可能不明确，区分原发性甲状腺疾病与继发性甲减(通常由垂体炎引起)至关重要。通常，促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)高而游离甲状腺素(T4)低提示原发性甲减，TSH和游离T4都低则提示垂体炎。偶尔，甲状腺炎表现为暂时性甲亢(TSH低而游离T4高)，之后出现更为持久的甲减(TSH高而游离T4低)。

使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗(或帕博利珠单抗)、阿替利珠单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者，甲减的发生率分别为3.8%、7.0%、3.9%和13.2%。纳武利尤单抗与帕博利珠单抗治疗患者的甲减发生率差异无统计学意义(6.5% vs 7.9%)。

原发性甲减通常需要甲状腺激素替代治疗(左甲状腺素)和内分泌科会诊。对于急性甲状腺炎病例，短期使用大剂量糖皮质激素(1mg/kg泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)可能有用，但几乎没有强力证据表明这可预防较长期的甲状腺功能不全。

甲亢 — 持续性原发性甲亢的发生率显著低于甲减，治疗应与原发性甲亢类似。(参见 “成人非妊娠期Graves甲状腺功能亢进症的治疗概述”)

使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗(或帕博利珠单抗)、阿替利珠单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者，甲亢的发生率分别为1.7%、3.2%、0.6%和8%[98]。

垂体炎

临床表现和诊断 — 垂体炎通常表现为乏力、头痛等。根据垂体产生的激素水平偏低可建立诊断，包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、TSH、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、生长激素(growth hormone, GH)和催乳素。

实验室检查结果可以区分垂体炎与下列疾病：原发性肾上腺功能减退症，表现为皮质醇低或皮质醇兴奋试验异常和ACTH高；原发性甲减，表现为游离T4低而TSH高。影像学检查显示垂体增强和肿胀，也支持垂体炎的诊断。

使用伊匹木单抗、纳武利尤单抗或帕博利珠单抗、阿替利珠单抗以及伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗的患者中，垂体炎的发生率分别为3.2%、0.4%、＜0.1%和6.4%。

处理 — 疑似垂体炎时，在急性期使用大剂量糖皮质激素[泼尼松1mg/(kg·d)]可逆转部分病例的炎症过程，还可避免患者需要较长期激素替代治疗。

但大多数患者由于继发性甲减或继发性肾上腺功能减退症，需要长期补充相关激素；前者用左甲状腺素治疗，后者用替代剂量的氢化可的松治疗(通常每日早上20mg+晚上10mg)。部分患者可逐渐成功停用糖皮质激素替代治疗。

肾上腺功能减退症 — 最为危急的内分泌疾病是肾上腺功能减退症，可导致脱水、低血压和电解质紊乱(高钾血症和低钠血症)，还可能造成紧急事件。肾上腺功能减退症罕见，随机临床试验报道，在接受检查点抑制剂治疗患者中的发生率为0.7% 。

疑似肾上腺危象时，需要静脉给予糖皮质激素并立即住院。请内分泌科会诊、积极补液和评估脓毒症也至关重要。

1型糖尿病 — 检查点抑制剂治疗患者中有0.2%-0.9%会出现1型糖尿病急性发作。例如，几项病例系列研究显示，患者通常出现重度高血糖或糖尿病酮症酸中毒，所有患者在诊断时就需要胰岛素治疗，并且依赖胰岛素来控制糖尿病。

给予每剂免疫治疗时都应监测血糖。免疫治疗引起1型糖尿病的患者通常使用胰岛素治疗。与其他irAE不同，由于免疫治疗几乎完全破坏了胰岛β细胞，糖皮质激素或英夫利西单抗对此类患者无效。若出现高血糖的患者C-肽水平偏低，则提示免疫治疗相关糖尿病。

机会性感染

免疫抑制治疗的风险 — 对于大多数无基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE不足6周的患者，我们不建议进行肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia, PCP)预防。虽然长期使用糖皮质激素治疗其他疾病的患者常会接受PCP预防，但使用糖皮质激素治疗单纯性irAE的患者不必如此。观察性研究显示，出现irAE的患者中机会性感染发生率较低，介于2%-7%。此外，这类患者使用糖皮质激素理论上不会引起较明显的免疫抑制，而是会减弱检查点抑制剂免疫治疗的免疫激活。其处理方法不同于其他无HIV感染的患者，后者通常需要PCP预防。

然而，长期免疫抑制可能会使某些患者容易发生不常见的感染或机会性感染。我们给予PCP预防的情况包括：患者联用化疗和免疫治疗时使用糖皮质激素治疗irAE；患者有基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE；患者发生复杂性irAE，例如需要6周以上糖皮质激素治疗，或者糖皮质激素无效、需要额外免疫抑制治疗。目前还需进一步研究这些患者使用预防性抗真菌或抗病毒治疗的作用。

●一项研究纳入740例接受治疗的晚期黑素瘤患者，约80%的患者使用了伊匹木单抗，单用或联合纳武利尤单抗。报告显示，有54例(7.3%)出现严重感染。具体的感染性病因包括细菌、病毒、真菌和寄生虫，分别为46例、6例、5例和1例。

这些感染主要见于使用糖皮质激素或英夫利西单抗的患者。与使用伊匹木单抗或伊匹木单抗+纳武利尤单抗的患者相比，单独使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的患者中严重感染发生率较低，但这可能是因为后者需要使用免疫抑制处理的严重副作用发生率更低。

非HIV感染者中PCP预防的应用详见其他专题。(参见 “非HIV感染者肺孢子菌肺炎的治疗与预防”)

较少见的免疫相关不良事件

检查点抑制剂治疗也可引起其他器官的副作用，但较少见。有时，这些副作用为重度或致死性。

肾脏 — 急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症，但可能严重。对出现重度免疫检查点抑制剂相关AKI(immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury, ICPi-AKI)的患者，需要停用检查点抑制剂免疫治疗并用糖皮质激素治疗。

ICPi-AKI的估计发生率为1.5%-5%。最常报道的基础病变是急性肾小管间质性肾炎，但也有免疫复合物性肾小球肾炎和血栓性微血管病的报道。

一项纳入138例患者的回顾性观察研究显示，ICPi-AKI在开始免疫治疗大约14周后得以诊断。一篇meta分析也提示，PD-1抑制剂治疗与低钙血症相关(RR 10.9，95%CI 1.4-84.2)。

外分泌胰腺 — 不推荐对无症状患者监测血清淀粉酶和脂肪酶，除非临床怀疑有胰腺炎。对于血清淀粉酶和脂肪酶轻度升高的无症状患者，只要没有胰腺炎症的其他表现，就不需要糖皮质激素治疗。

关于CTLA-4和PD-1阻断的试验报道，许多患者的血清淀粉酶和脂肪酶升高(10%-15%为3/4级)，但并不满足急性胰腺炎标准，而且患者大多无症状。尚不清楚无症状性淀粉酶/脂肪酶升高的临床意义。

1例患者接受CTLA-4阻断治疗后发生免疫相关胰腺炎，患者有胆石性胰腺炎的既往史，出现腹部症状，淀粉酶和脂肪酶升高。

神经系统 — 已发现很多神经系统综合征都与伊匹木单抗和PD-1通路抑制剂等检查点阻断有关。病例系列研究显示，神经毒性发生率为1%-14%，使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合免疫治疗时发生率最高。例如，一项纳入约9000例患者的研究报道，采用CTLA-4阻断、PD-1抑制以及CTLA-4与PD-1联合抑制时，神经系统irAE的发生率分别为4%、6%和12%。

头痛和感觉性周围神经病最常见。至于更严重的毒性，尤其要关注吉兰-巴雷综合征，一项伊匹木单抗用于术后辅助治疗的研究中，这导致了1例治疗相关死亡。

报道的其他重度神经系统并发症包括重症肌无力、可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)、无菌性脑膜炎、肠道神经病、横贯性脊髓炎、全小脑炎(pancerebellitis)、自身免疫性脑炎、颅神经病和周围神经病。

神经系统irAE通常发生于开始免疫检查点抑制剂治疗后3个月内，但具体发作时间各异。重度神经系统irAE应使用糖皮质激素治疗，即使不是由免疫治疗引起的相同神经系统疾病通常不用糖皮质激素治疗(如吉兰-巴雷综合征)，此时也应使用糖皮质激素。需要请神经科会诊，以考虑其他治疗，如血浆置换和静脉用免疫球蛋白。早期识别和干预是降低毒性严重程度和持续时间的关键。例如，一项观察性研究纳入35例治疗神经系统irAE的患者，26例(75%)患者症状缓解，出现缓解的中位时间约为1个月。

心血管毒性 — 没有显著心脏危险因素的患者也可能发生心脏毒性，可能与较广泛肌炎和其他irAE有关。也可能发生静脉血栓栓塞症，但尚不明确其是否与检查点抑制剂免疫治疗有关。

发作时间各异，但有患者使用首剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后出现致死性心肌炎。药物安全性研究显示，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的患者与单用纳武利尤单抗的患者相比，心肌炎的发生率更高(0.27% vs 0.06%)。

已使用大剂量糖皮质激素治疗心脏并发症，但有时尽管治疗积极，病情仍可能进展。肌钙蛋白升高或传导异常的患者，应考虑立即转移到冠心病监护病房，或者心脏移植病房。若大剂量糖皮质激素未立即起效，应考虑早期给予抗心脏移植排斥反应剂量的糖皮质激素(甲泼尼龙1g/d)，并加用麦考酚酯、英夫利西单抗、抗胸腺细胞球蛋白或阿巴西普。

血液系统 — 文献介绍，使用检查点抑制剂治疗的患者中出现了红细胞再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、获得性血友病A和冷球蛋白血症。与其他irAE一样，标准治疗是初始给予糖皮质激素，若症状未缓解则加用其他免疫抑制药物。

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)与多种免疫治疗药物的使用相关(如阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗)。免疫治疗诱导性AIHA与其他药物导致的AIHA的治疗方案相似，包括立即停用免疫治疗和启用基于糖皮质激素的治疗。

使用纳武利尤单抗、伊匹木单抗和/或帕博利珠单抗免疫治疗的患者中发生过噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)。这是一种罕见但可能致命的免疫过度激活综合征，可导致多器官衰竭，包括血细胞减少和出血。还需获取进一步数据以确认PD-1通路或CTLA-4抑制与发生HLH的关联。HLH的治疗详见其他专题。

眼 — 用伊匹木单抗阻断CTLA-4引起过眼部炎症，表现为表层巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎或眼眶炎症。其发生率＜1%，症状包括畏光、疼痛、眼干和视物模糊。

帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗后发生眼内炎症(葡萄膜炎)是罕见但有临床意义的事件，发生率约为1%。虽然数据有限，但联用两类检查点抑制剂时，发生眼部疾病的风险可能增加。

推荐请眼科会诊，局部用糖皮质激素可能有用(如1%醋酸泼尼松龙混悬液)。口服糖皮质激素可用于重度(3/4级)或难治性病例。ASCO指南的附表总结了眼部毒性的处理，详见其他专题(表 9)。

风湿性疾病和肌肉骨骼受累 — 使用检查点抑制免疫治疗时已观察到多种风湿性毒性，包括肌炎、炎症性关节炎、唾液腺功能障碍(干燥综合征)和血管炎等。这些副作用的发生率不明。

使用检查点抑制剂免疫治疗还可能引起肌炎，偶尔可能很严重/致命。考虑到可能出现严重病例，加拿大卫生部发布了相关安全警告，以增强肌炎的识别和治疗。有严重肌炎的患者应评估是否存在心肌炎，因为这些疾病偶尔会一同出现。

出现过毒性后再次治疗

使用CTLA-4抑制剂和/或PD-1/PD-L1检查点抑制剂初始治疗期间出现明显irAE的患者中，有一部分可安全地再次接受免疫治疗。

再治疗的选择取决于多种因素，包括初始irAE的严重程度和性质、全身性免疫抑制(如糖皮质激素或英夫利西单抗)的效果以及有无替代治疗方案。关于不应接受再治疗的具体患者人群，目前数据有限，需要结合临床判断。例如，发生通常致命的irAE(如心肌炎)但存活的患者一般不应再次接受治疗。同样，如果患者正使用等同于泼尼松10mg/d或更高剂量的糖皮质激素治疗初始irAE，也不鼓励再次治疗，因为同时使用泼尼松会降低免疫治疗效果。(参见 “无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌的免疫疗法”，关于‘糖皮质激素对免疫治疗效果的影响’一节)

对于初次发生irAE的患者，尤其是初始治疗方案实现完全或持续缓解且无需进一步干预的患者，关于再次免疫治疗益处的数据有限。主管医生也应与适合再治疗的患者仔细讨论利弊。这些患者的最佳再治疗药物视临床情况而定，但对于初始CTLA-4阻断治疗引起重度毒性的患者，通常应使用PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗，而不是再次给予CTLA-4阻断治疗。由于尚未经临床试验评估，不推荐再治疗时降低免疫治疗剂量。

再次使用检查点抑制剂治疗时，irAE复发率为18%-88%，因毒性而停用PD-1/PD-L1阻断治疗后接受CTLA-4阻断治疗的患者复发率最高。但是大多数此类irAE都呈轻度，使用糖皮质激素或免疫调节药物(如英夫利西单抗或维得利珠单抗)等免疫抑制治疗可成功处理。现已研究了下列出现过毒性后的再治疗策略：

●既往使用PD-1/PD-L1抑制剂出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗–一项研究纳入38例再次使用PD-1抑制剂的肺癌患者，结果52%的患者出现了irAE复发，其中半数为既往irAE复发。但是超过一半的复发性irAE≤2级，并且大多经免疫抑制治疗后消退或改善。另外两项关于PD-1/PD-L1抑制剂再治疗相关复发性irAE的研究报道，复发率为37%和55%。

●既往使用CTLA-4阻断出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗

一项单组开放性Ⅱ期试验(CheckMate 172)纳入约1000例晚期黑素瘤患者，这些患者之前使用伊匹木单抗出现进展，随后使用纳武利尤单抗，剂量为一次3mg/kg，每2周1次，最长持续2年。84例发生≥3级的伊匹木单抗相关初始irAE的患者中，无人复发≥3级腹泻或结肠炎。

67例晚期黑素瘤患者使用伊匹木单抗引起了严重irAE，随后使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗再治疗，结果34%的患者(23例)出现了新的irAE，而仅3%的患者(2例)复发了伊匹木单抗相关irAE。

●既往联用CTLA-4/PD-1抑制剂出现毒性后给予PD-1/PD-L1抑制再治疗

一项研究中，80例晚期黑素瘤患者联用CTLA-4和PD-1抑制剂引起了初始irAE，随后单用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗再治疗[152]。这些患者中有18%出现了irAE复发，包括1例死于Steven-Johnson综合征的患者。其他≥3级的复发性irAE包括肝炎(7%)、结肠炎(3%)、皮炎(3%)、脂肪酶升高(3%)和垂体炎(1%)。

另一项研究纳入约170例接受免疫治疗的黑素瘤、肺癌或泌尿生殖系统癌症患者，88例患者在初始CTLA-4阻断治疗期间出现了免疫介导的结肠炎，其中约一半的患者初始治疗时联用了CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂[62]。64例患者最终接受了PD-1/PD-L1抑制剂单药再治疗，结肠炎复发率为27%。但在整个研究人群中，重度毒性罕见(≥3级腹泻发生率为4%)，并且免疫抑制治疗成功处理了大多数病例(84%使用糖皮质激素，13%使用英夫利西单抗或维得利珠单抗)。

●既往使用PD-1/PD-L1抑制剂出现毒性后给予CTLA-4阻断再治疗–上文介绍过的研究中，79例患者使用PD-1/PD-L1抑制剂初始治疗后发生了免疫介导的结肠炎，随后接受了CTLA-4阻断治疗，结果结肠炎复发率很高(88%)。

还需开展进一步研究来明确再次免疫治疗最有效、最安全的方法。

容易出现免疫治疗毒性的患者

先已存在自身免疫性疾病 — 对先已存在自身免疫性疾病的患者，关于检查点抑制剂免疫治疗的安全性和疗效数据较少。评估免疫治疗的临床试验将这类患者排除在外，因为担心基础自身免疫性疾病恶化或出现irAE。观察性研究提示，大多数自身免疫性疾病患者可安全地接受检查点抑制剂免疫治疗。但与不存在自身免疫性疾病的患者相比，存在该病的患者发生特定irAE(如IBD患者中发生的免疫介导结肠炎)或因irAE停用免疫治疗的风险更高；这类患者出现自身免疫性基础疾病加重的风险可能也更高。

对这类患者，临床医生应在开始免疫治疗前进行谨慎的利弊讨论，须评估多种因素，包括免疫治疗对基础恶性肿瘤的效果、日常体能状态和合并症，以及自身免疫性疾病的类型和严重程度。还应评估患者有无免疫治疗的禁忌证(如自身免疫性疾病控制不佳、正在使用≥10mg/d泼尼松当量的激素药物而处于免疫抑制状态)，如有则需采用其他抗癌疗法。对存在可能危及生命的自身免疫性疾病的患者，免疫治疗应非常谨慎地使用或避免使用。在制定具体治疗计划前，我们也推荐与患者和治疗其自身免疫性疾病的临床医生讨论治疗选择。特定自身免疫性疾病患者中irAE的一般治疗方案详见其他专题。

一项前瞻性、观察性队列研究纳入了4367例晚期黑素瘤患者，发现415例患者(10%)存在自身免疫性疾病。该队列包括227例风湿性疾病患者(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及其他疾病)、143例内分泌疾病患者(甲亢或甲减、Graves病)、155例IBD患者、8例“其他”自身免疫性疾病患者，以及20例存在多种自身免疫性疾病的患者。应注意，存在自身免疫性疾病和当前处于免疫抑制状态的患者更有可能接受其他初始治疗(如BRAF抑制剂＋MEK抑制剂)，而非免疫治疗。

有55%的自身免疫性疾病患者接受了免疫治疗(228例)，无论选择何种免疫治疗，≥3级irAE的发生率与不存在自身免疫性疾病的晚期黑素瘤患者队列中的发生率相似(CTLA-4抑制剂治疗：30% vs 30%；PD-1抑制剂治疗：17% vs 13%；联合免疫治疗：44% vs 48%)。在接受PD-1抑制剂治疗的患者中，与不存在自身免疫性疾病的患者相比，存在该病的患者更有可能因irAE停用免疫治疗(17% vs 9%)。与存在其他(非IBD)自身免疫性疾病及不存在自身免疫性疾病的患者相比，用PD-1抑制剂治疗的IBD患者更有可能发生免疫治疗诱导的结肠炎[3% vs 2% vs 19%(6/31)]，这与既往的研究结果一致。然而，关于既存自身免疫性疾病急性发作的数据尚未报道。

有自身免疫性疾病的患者与不存在该病的患者客观缓解率和总生存率相似，不过两组的基线治疗特征不一致可能引起偏倚。尚不清楚其他免疫抑制药物(如英夫利西单抗或维得利珠单抗)对临床结局的影响。此外，研究人群中约1/3为甲状腺疾病患者(对该人群关于irAE的担心较少)。然而，该研究未纳入更罕见、可能致命的自身免疫性疾病/irAE患者(如肌炎、重症肌无力和吉兰-巴雷综合征)。

老年患者 — 对于年龄≥65岁的患者和年龄＜65岁的患者，检查点抑制剂免疫治疗似乎具有相似疗效，因此不得仅根据生理年龄设置此类药物的使用门槛。

一项meta分析纳入了9项随机试验，共5458例患者，探讨了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿替利珠单抗相比化疗或靶向治疗对于实体肿瘤(非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、头颈部肿瘤)的效果。在所有试验中，免疫治疗都显示出了一致的总体生存优势(HR 0.69，95%CI 0.63-0.74)，并且在年龄＜65岁的患者(HR 0.68，95%CI 0.61-0.75)和≥65岁的患者(HR 0.64，95%CI 0.54-0.76)之间无差异。有4项试验分析了基于年龄的无进展生存情况，未在这两个年龄组间发现有统计学意义的差异(分别是HR 0.73，95%CI 0.61-0.88和HR 0.74，95%CI 0.60-0.92)。

该meta分析的局限性包括：可能不适用于体能状态欠佳或有严重合并症的患者，纳入的75岁及以上患者数量有限，缺乏年龄较大患者相比年轻患者的相对毒性数据。

总结与推荐

●检查点抑制剂免疫治疗的影响–以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)或程序性细胞死亡受体1(PD-1)为靶点的检查点抑制剂正在对晚期黑素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾癌等肿瘤的治疗产生巨大影响。

●常见的免疫相关不良事件–治疗引起的免疫相关不良事件(irAE)通常为暂时性的，但偶尔可能严重或致命。最常见、最重要的irAE是皮肤病、腹泻/结肠炎、肝毒性、肺炎和内分泌疾病，不过其他部位也可能受累。(参见上文‘皮肤和黏膜毒性’和‘腹泻/结肠炎’和‘肝毒性’和‘肺炎’和‘内分泌疾病’和‘较少见的免疫相关不良事件’)

快速识别irAE并迅速启动局部或全身性免疫抑制治疗可改善患者结局。

相比抗PD-1药物(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)或抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)药物(阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗)，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗更常引起副作用。纳武利尤单抗联用伊匹木单抗的毒性比单用两者更大。(参见上文‘一般原则’)

●治疗方案–一般而言，治疗中度或重度irAE需要停用检查点抑制剂，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。治疗取决于毒性严重程度(参见上文‘一般原则’)：

2级irAE–对大多数2级(中度)免疫介导毒性，应暂停检查点抑制剂治疗，直到症状或毒性减轻到1级或以下后才可重新使用。如果症状未在1周内消退，应开始使用糖皮质激素，如0.5mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。

-2级内分泌病–对出现2级免疫介导内分泌病的患者，可能停用免疫治疗，直到开始激素替代治疗后，当急性症状缓解且(出现肾上腺功能减退症或垂体炎的情况下)患者接受的激素药物剂量不超过10mg/d泼尼松当量，就可重新开始免疫治疗。

3级或4级irAE–出现3级或4级(重度或危及生命)免疫介导毒性的患者，应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予大剂量糖皮质激素，如1-2mg/(kg·d)泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。症状消退到1级或以下后，可在至少1个月期间逐渐减少糖皮质激素剂量。

难治性毒性反应–若发生免疫治疗相关腹泻/结肠炎且糖皮质激素治疗约3日后无效，可考虑使用英夫利西单抗(5mg/kg)。发生免疫介导性肝炎的患者不应使用英夫利西单抗。(参见上文‘肝毒性’)

●沟通–患者、照料者与医生团队保持频繁且一致的沟通对成功处理irAE极其重要。

●免疫治疗联合其他药物–免疫治疗联合其他全身性药物具有不同的毒性特点。医生应评估并治疗各药物相关的毒性，并警惕可能出现的新毒性。(参见上文‘与其他药物的联合或序贯免疫治疗’)

●肺孢子菌肺炎预防的指征–对于无基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE不足6周的患者，我们建议观察处理，而不是给予药物预防肺孢子菌肺炎(PCP)(Grade 2C)。

我们给予PCP预防的情况包括：患者联用化疗和免疫治疗时使用糖皮质激素治疗irAE；患者有基础肺病且使用糖皮质激素治疗单纯性irAE；患者发生复杂性irAE，例如需要6周以上糖皮质激素治疗或需要额外免疫抑制治疗。(参见上文‘机会性感染’)

●先已存在的自身免疫性疾病–对接受免疫治疗的、先已存在自身免疫性疾病的患者，少量观察性数据提示，其总体irAE发生率与不存在自身免疫性疾病的患者相似，但发生特定irAE[如炎症性肠病(IBD)患者中发生的免疫介导结肠炎]和/或停止治疗的风险可能更高。尽管数据显示大多数自身免疫性疾病患者可安全地接受免疫治疗，临床医生应在开始治疗前进行谨慎的利弊讨论，应评估禁忌证(如自身免疫性疾病控制不佳、当前处于免疫抑制状态)，如有禁忌证则需选择其他治疗，并且治疗患者自身免疫性疾病的临床医生应参与其中。(参见上文‘先已存在自身免疫性疾病’)

●既往发生毒性反应后再次治疗–使用CTLA-4抑制剂和/或PD-1/PD-L1检查点抑制剂初始治疗时发生明显irAE的患者，大多在讨论利弊后可安全地再次接受免疫治疗。再治疗的选择取决于多种因素，包括初始irAE的严重程度和性质、全身性免疫抑制的效果、对初始免疫治疗方案的临床反应以及有无替代治疗方案。关于再治疗效果的数据有限。(参见上文‘出现过毒性后再次治疗’)