神经母细胞瘤的治疗和预后

引言

神经母细胞瘤这一术语通常是指一系列起源于原始交感神经节细胞的神经母细胞性肿瘤(包括神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤)，这些肿瘤与副神经节瘤和嗜铬细胞瘤一样，也能够合成和分泌儿茶酚胺。

神经母细胞瘤占所有神经母细胞性肿瘤的97%，具有临床异质性，其发生部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。它们最显著的特点是临床行为多样，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。神经母细胞瘤的临床多样性与众多临床和生物学因素密切相关，但它们的分子学基础在很大程度上仍属未知。例如，大多数播散性神经母细胞瘤婴儿在化疗和手术后结局良好；而即使接受了强化多学科治疗，大多数18月龄以上的晚期神经母细胞瘤患儿仍会死于疾病进展。

分期系统

神经母细胞瘤患者有两种分期系统。本专题采用了结合国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它临床特征的风险分层方法。然而，在相关文献中注意到，一些研究纳入了国际神经母细胞瘤风险组分期系统(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。这些分期系统的具体细节如下：

●国际神经母细胞瘤分期系统–INSS于20世纪90年代被采用，是首个统一的分期系统。该系统根据可切除性和向淋巴结或远处的转移来确定肿瘤分期。

●国际神经母细胞瘤风险组分期系统–2009年制定的修订的分期系统INRGSS，其纳入了治疗前影像学参数而非切除时的发现。数据表明，该修订的分期系统或许能够更好地识别出哪些患者需强化治疗。包括儿童肿瘤协作组(Children‘s Oncology Group, COG)在内的所有国际性合作组织，均在他们的前瞻性研究中验证并使用这个分期系统。

预后因素

神经母细胞瘤的临床行为多样。某些因素会影响这些肿瘤的生物学行为，并有助于预测结局；其中一些因素与患者有关(如诊断时的年龄)，而大多数因素都与肿瘤有关(疾病分期、肿瘤组织学、分子和细胞遗传学特征)。

分期 — 对于神经母细胞瘤患者的结局而言，就诊时的转移播散程度是最重要的决定因素。尽管向附着于或毗邻原发肿瘤的淋巴结发生局部扩散不会显著影响结局，但远处转移性疾病(如骨髓受累)会使预后更差。(参见上文‘分期系统’)

诊断时的疾病分期在一定程度上受到年龄的影响；与较早就诊的患者相比，1岁后诊断的患者中3期或4期疾病更常见(80% vs 41%)。

年龄 — 神经母细胞瘤儿童诊断时的年龄是一项重要的预后因素。一般而言，诊断时的年龄越小，生存率就越高(新生儿除外)。(参见下文‘新生儿’)

基于年龄的生存率 — 根据监测、流行病学和最终结果项目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)数据库的数据，基于年龄的总生存率(overall survival, OS)如下：

●所有神经母细胞瘤儿童的5年生存率约为80%。

新生儿期之后，年幼儿童似乎预后最佳，尤其是不超过18月龄的儿童。该年龄段已纳入治疗方案以及提议的INRGSS中。1岁以下患儿的散播性疾病结局显著优于其他年龄组，这在特殊的4S分期中得以体现，该分期仅适用于婴儿。(参见下文‘MS(4S)期疾病’)

诊断时年龄介于5-10岁的患儿OS为49%。10岁后确诊的患者OS为46%。

尽管青少年神经母细胞瘤呈现出更惰性的表型，但这些患者更常出现晚期复发和死亡。即使神经母细胞瘤为低分期、组织学表现良好或侵袭性较低，也会随儿童年龄的增长而恶化。(参见下文‘组织学’)

新生儿 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神经母细胞瘤新生儿(即2月龄以下的新生儿)通常表现为侵袭性疾病，且不适用于年龄越小结局越好这个一般规律。(参见上文‘基于年龄的生存率’)

在这一小部分患儿中，转移到肝脏的神经母细胞瘤可快速生长，导致较高的并发症发生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障碍外，这些转移还可引起肝肿大并继发肺损害、腹腔间隔室综合征和/或肾衰竭。例如，COG的ANBL0531研究纳入了49例需要对症治疗的MS(4S)期神经母细胞瘤婴儿，其中25例在2月龄之前诊断。25例中有4例死于肝脏转移并发症，而诊断时大于2月龄的24例婴儿中仅1例死亡。因此，COG目前推荐对有MS(4S)期神经母细胞瘤并出现肝肿大的年幼婴儿尽快开始化疗，化疗方案与中危疾病相似。(参见下文‘化疗’)

而疾病仅限于肾上腺(常通过产前超声诊断)的新生儿预后良好，通常不需要治疗。(参见下文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’)。

MS(4S)期疾病 — 依照INSS标准，4S期神经母细胞瘤指1岁以下婴儿，其具有可切除的原发肿瘤(1或2期)和仅限于肝脏、皮肤和骨髓(＜10%)的转移；骨皮质转移的婴儿不在此分类中。INRGSS修订了4S(现在称为MS)的定义，纳入了最大18月龄的原发肿瘤局部转移患儿。诊断时年龄较小对预后的影响见上文。(参见上文‘年龄’)

神经母细胞瘤广泛转移的患儿通常预后不良，但MS(或4S)分期患儿除外，其OS超过90%。原因之一是4S(MS)期婴儿的肿瘤细胞可自发消退。

然而，和神经母细胞瘤的所有分期一样，MS(4S)期肿瘤也具有异质性。例如，2月龄以下的MS(4S)期新生儿可能表现为更具侵袭性的疾病。因此，患者需要风险校正的治疗方案。

组织学 — 尽管在INRGSS风险分类中，分子标志物在一定程度上取代了组织学作为独立预后因素的重要性，但组织学对年龄较大儿童的某些较高分期肿瘤仍然很重要(参见下文‘细胞遗传学和分子遗传学’)。预计将重新定义COG风险分类方案。

神经型细胞和施万型(Schwannian)细胞之间的平衡有助于将肿瘤分类为神经母细胞瘤、节细胞性神经母细胞瘤和节细胞神经瘤。而神经母细胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。这些组织学亚型详见其他专题。

1999年制定的国际神经母细胞瘤病理学分类(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系统，将肿瘤临床行为与组织病理学特征、其他生物学变量和患者年龄联系起来。该系统根据神经母细胞的分化程度、施万基质含量、细胞分裂的频率[有丝分裂核碎裂指数(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和诊断时的年龄将肿瘤分类为良好或不良。INPC是之前Shimada风险分类系统的修订版。

在一项INPC系统的效度研究中，组织学特征良好肿瘤患儿的5年无事件生存率(event-free survival, EFS)为组织学特征不良患儿的3倍以上(90% vs 27%)。

细胞遗传学和分子遗传学 — 尽管尚未在在神经母细胞瘤患者中识别出具有诊断意义的基因和染色体改变，但存在和预后有关的特定分子和细胞遗传学特征，包括MYCN(N-myc)扩增、DNA含量(倍数性)以及全部或部分染色体的获得或缺失。MYCN扩增、倍数性和节段性染色体畸变都是为治疗确定风险分层的预后因素，这反映了它们的重要性。

治疗

协作组多中心临床试验改善了神经母细胞瘤患儿的结局，这些试验在认识到会影响结局的预后因素的基础上采用了综合性治疗方法。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。(参见下文‘风险分层’)

风险分层 — 神经母细胞瘤的治疗根据风险分类来决定，见列表。患者根据下列诊断时的特征分为低、中和高危：

●疾病分期

●患者年龄

●有无MYCN癌基因扩增

●肿瘤DNA含量的定量测定(DNA指数或倍数性)

●肿瘤组织学表现

随着人们采用更新的分期系统，并更加深入地了解肿瘤行为和预后的分子及基因决定因素，风险分类系统可能会不断改进。例如，虽然COG风险分类方案是基于INSS肿瘤分期，但正在进行和未来的COG研究中将采用INRGSS描述所有肿瘤的特征。这些研究包括了风险组分层的调整，其依据是纳入影响预后的基因改变如节段性染色体畸变，如，11q杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(参见上文‘分期系统’)

低危疾病 — 根据COG风险分类方案定义低危疾病。低危患者通常具有低分期疾病(例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且肿瘤无MYCN扩增，为超二倍体及组织学表现良好。一般来说，低危神经母细胞瘤患儿的结局非常好。复发的患者一般可通过进一步手术或化疗而得到挽救。

外科手术(大多数低危疾病患儿的首选) — 大多数婴儿期后的低危肿瘤患儿(例如，大于1岁的INSS 1期或2期疾病患儿)适合外科手术治疗[30-34]。接受手术治疗的患儿通常不需要辅助化疗。虽然手术是低危疾病患儿的首选，但是一些有较小肿瘤(例如，INRGSS L1期)的年龄更小患儿通常仅通过观察来处理。(参见下文‘可以仅通过观察来管理的亚组’)

对1期疾病患儿单纯行手术治疗的2-5年EFS高于93%；进一步手术或化疗可成功治疗复发，因此5年OS为95%。

对于大多数无症状的2A或2B期患儿，单用手术的预后也非常好。而症状性2A或2B期患儿采用类似于中危疾病患者的治疗方法而给予初始化疗；在这组罕见的患者中，只对化疗无效者行手术治疗。(参见下文‘中危疾病’)

化疗曾是早期治疗方案的组成部分，但在连续的临床试验中逐渐减少了化疗的使用且对患者没有不利影响。例如，COG的一项非随机临床研究(P9641)中，纳入了915例INSS 2A和2B期婴儿和儿童，他们在手术切除后接受观察或化疗[35]。仅对存在以下情况的患者使用化疗：有症状性疾病或存在相应风险，诊断时切除的肿瘤不足50%或在单纯手术治疗后存在不可切除的进展性疾病。结果发现，单纯手术治疗组与手术及化疗联合治疗组的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。

可以仅通过观察来管理的亚组

存在肾上腺小肿块的新生儿 — 对于6月龄以下存在较小(即实体肿块的直径≤3.1cm以及囊性肿块的直径≤5.0cm)的INRGSS L1期无症状性肾上腺肿块的婴儿，我们推荐在初始诊断时进行期待性观察且不进行诊断性外科活检，不给予其他干预措施(如手术或化疗)。

●观察方案–对于这些患者，我们推荐通过以下措施进行观察：对肾上腺肿块实施连续超声检查，并且监测尿儿茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。这些随访检查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的频率分别复查2次。如果肿瘤增大，我们推荐重新回到每3周一次的评估频率。如果肿瘤进展，患者应接受外科活检且可能行手术切除；在这组患者中，如果可以安全实施完全手术切除，则可以避免化疗。

随着产前影像学检查的进步，可能在婴儿出生前检查出肾上腺肿块。在针对新生儿的其他适应证进行影像学检查时，可能偶然发现类似肿块。这些患者代表着预后良好的队列。虽然外科手术可以治愈，但可能有显著的并发症发生率和死亡率，如肿瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神经或肾脏损伤。许多研究表明，对于局灶性神经母细胞瘤新生儿，期待性观察是安全的，而且此类肿瘤多会自发消退。

COG的一项前瞻性研究纳入了87例6月龄以下且有肾上腺小肿块的婴儿，其中83例接受了初始观察。发现2/3患儿的肿瘤体积自发减小，其中27例在随访结束时无残余肿块。中位随访3.2年期间，81%的患儿避免了手术，3年OS为100%。接受手术切除的患儿大多数确诊为Ⅰ期疾病。7例患儿手术时发现疾病并非神经母细胞瘤，而是叶外型肺隔离症、肾上腺皮质肿瘤和血肿。

无肝肿大的MS(4S)期婴儿 — 对于无肝肿大的无症状性MS(4S)期婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，也可初始接受观察。这些患儿的自发消退率较高(高达70%)，因此可延迟治疗。

我们提供的观察方案与有肾上腺小肿块的婴儿相似：进行肝脏和原发肿块的超声影像学检查。这组4S(MS)期疾病患者可能获益于长期观察(即自诊断之日起2-3年)。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’)

对于存在肿瘤增长和/或进展性疾病相关症状(例如，由于脊髓压迫而存在神经系统受损风险的患者)的患者，应根据中危疾病的治疗方法，转诊行外科活检或切除以及有可能行化疗。(参见下文‘化疗’)

COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在针对18月龄以下INGRSS MS分期神经母细胞瘤患儿，进一步制定标准，以明确哪些患儿可以延迟或者避免化疗，哪些患儿由于存在结局较差的风险而需要尽快治疗。

1岁以下的局灶性疾病婴儿 — 对于某些无症状、局灶性、经活检证实(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、组织学表现和基因组学表现良好(无MYCN扩增或节段性染色体畸变)的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些专家给予观察治疗。这些患儿可能通过密切监测影像学和肿瘤标志物(如尿儿茶酚胺)来观察。(参见上文‘组织学’和‘细胞遗传学和分子遗传学’)

然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在扩大可能仅需观察随访或初始活检后随访患者的标准。

支持这些患者接受观察的数据如下：

在一项前瞻性、非随机多中心研究中，340例无MYCN扩增的局灶性神经母细胞瘤婴儿中的93例(27%)在初始诊断后接受了观察，未对肉眼可见的残余肿瘤行一期切除，也未接受化疗[47]。该研究的结果如下：

●中位随访58个月时，93例患儿中的44例(47%)自发缓解，其中17例完全缓解。35例(38%)出现局部进展或至4S期的证据，4例(4%)进展至4期，以及10例(11%)的肿瘤大小无变化。

●对有进展证据的儿童采用了手术和/或化疗进行挽救。

●肿瘤消退发生在较长的时间范围内，至出现最初消退证据和至完全消退的中位时间分别为3.3个月和10个月。在44例肿瘤消退的患儿中，15例(34%)在1岁之后才出现最初的消退证据。

●在初始采取观察措施的患儿中，3年OS和无转移生存率为99%和94%，与初始措施为手术或化疗的患儿无显著差异。

中危疾病 — 根据COG风险分类方案，中危疾病包括：

●小于18月龄的患儿中，无MYCN扩增的3期疾病(无论组织学表现如何)

●大于18月龄的患儿中，无MYCN扩增且组织学特征良好的3期疾病

●无MYCN扩增的4期婴儿，以及无MYCN扩增并具有二倍体肿瘤或不良组织学特征的4S期婴儿亚组

化疗 — 对于中危神经母细胞瘤儿童，我们建议采用中等强度的多药物新辅助化疗(如多柔比星、环磷酰胺、铂类药物和依托泊苷)联合或不联合手术切除，而不是单纯手术治疗。治疗的目标是给予足够的化疗时间(无论是否行后续手术)，以达到至少部分缓解(partial response, PR；软组织肿块至少减少50%)以及转移性疾病缓解。

化疗的疗程通常为6-24周，并根据具体肿瘤组织学和生物学特征加以优化。例如，接受长期化疗的患者通常具有组织学特征不良的肿瘤、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。

联合疗法的理论基础来自于一项儿童癌症工作组(Children‘s Cancer Group, CCG)的报告，其中中期疾病患儿接受了5个疗程的化疗，随后接受手术、再一个疗程的化疗、针对肉眼可见残留病变的放疗以及额外4个疗程的化疗[12]。4年EFS在生物学特征良好的患者中为100%，而在具有至少一项不良生物学特征的婴儿中为90%。

该治疗方案的成功使后续临床研究减少了化疗和局部控制手段的强度，如下列研究所示：

●在COG的一项中危神经母细胞瘤试验中，生物学特征较好的肿瘤患者接受了4个疗程的化疗，生物学特征不佳的肿瘤患者接受了8个疗程的化疗。与既往采用更多疗程化疗的研究相比，该方法的疗效一样良好，3年EFS和OS分别为88%和96%。

●在一项由儿童肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤网络(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)开展的研究中，肿瘤不可切除的婴儿接受了低剂量环磷酰胺和长春新碱治疗，直至肿瘤可以切除。该研究的180例婴儿中包括84例3期肿瘤患儿。结果再次表明，降低化疗强度不影响5年EFS或OS，其分别为90%和99%。

●COG的一项中危神经母细胞瘤ANBL0531(NCT00003093)试验在缩减新辅助化疗疗程和/或手术的情况下，显示出极好的生存结局[50]。在这项单组III期试验中，根据年龄、疾病分期、遗传学和组织学特征对404例患者进行分层和治疗。患者分别接受2、4或8个疗程的新辅助化疗，具有不良组织学特征、二倍体(即DNA指数=1)或节段性染色体畸变(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受疗程更长的化疗。根据肿瘤的反应，患者随后接受手术或额外的化疗。部分缓解或疗效更好的患者(占大多数)没有进行手术治疗。未能达到确定治疗终点的患者接受了额外的化疗。该研究包含了一些先前被认为是低危或高危疾病的患者，这限制了将结果与其它评估该方法的研究进行比较的能力。

纳入的404例患者的3年EFS为83%，OS为95%。局灶性肿瘤(2期和3期)患者3年EFS为88%，OS为100%。

4S期婴儿3年OS为82%，主要是由于肝肿大引起的早期死亡。

4期婴儿的3年EFS和OS分别为78%和91%。然而，在这组患者中，肿瘤生物学特征不良的患者比生物学特征良好者的结局更差(3年EFS 67% vs 87%)，这表明这些患者可能需要采用不同的治疗策略。(参见上文‘预后因素’)

化疗2、4或8个疗程的患者3年EFS分别为87%、87%和80%；3年OS为99%、94%和87%。

手术 — 对于中危神经母细胞瘤，不建议初始进行积极的手术切除，除非能在不危及邻近重要结构的情况下切除肿瘤。术前化疗可使肿瘤减小而更易于切除，甚至无需切除[50]。初始化疗未获得部分缓解或非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)的患者适合行手术，缓解程度如何由患者总体风险分层决定。对于此类患者，决定进行手术而不是额外化疗是基于：切除有可能可以达到预期的效果而对重要结构(例如，肾脏、神经或血管结构)无显著风险。无论如何，所有患者均应进行初始外科活检以做出诊断及识别组织学和基因组特征，这可为初始化疗疗程提供信息。

完全切除的可行性取决于肿瘤部位和活动度、与大神经和大血管的关系、有无远处转移以及患儿年龄。刚做出诊断时应该避免为完全切除大的原发肿瘤而牺牲重要器官。若能够安全切除的肿瘤不足50%，则应延迟手术，并在活检后采取化疗，以获得部分缓解或VGPR(基于具体风险分层)，或者便于能够更安全地实施手术从而获得目标肿瘤反应。

最佳结局所需的最终手术切除范围一直存在争议。来自COG的ANBL0531研究的数据表明，组织学特征良好的局灶性肿瘤患者接受化疗(无论是否接受手术)都可获得较好的EFS和OS，并且治疗结束时达到部分缓解的目标，即使未行手术切除也是如此。

避免放疗 — 协作组避免对中危疾病患者进行放疗，并推荐放疗仅用于出现紧急危及生命或器官的并发症，以及在手术和化疗后仍出现疾病进展的情况。

高危疾病 — 疾病进展风险和死亡风险最高的患者为：大于18龄，且存在播散性疾病或者伴不良标志物(如MYCN扩增)的局灶性疾病。虽然采用了积极的多学科治疗，但目前的生存率仍太低而难以接受(约50%)，而且结局改善是以严重的早期和晚期毒性为代价。(参见下文‘预后’)

积极的多学科治疗方案(包括化疗、手术切除、造血干细胞移植、放疗和免疫治疗)使生存结局得到改善。在采用这种方法之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。随机试验的数据一致表明，在接受清髓化疗联合干细胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究显示特定患者群的OS改善。

治疗措施 — 下文简要总结高危疾病的一般治疗措施，包括诱导治疗、局部控制(手术切除和放疗)、通过两次自体造血干细胞移植巩固治疗，以及维持治疗。具体治疗的详细内容不在本文的探讨范围之内，应在具有治疗神经母细胞瘤经验的儿科肿瘤科医生、外科医师和放射肿瘤科医生组成的多学科团队指导下进行治疗。此外，该治疗方案可能根据医疗机构的情况进行相应调整。

诱导

化疗 — 在诱导期，使用5个疗程的多药加强化疗(长春新碱、环磷酰胺、托泊替康、多柔比星、顺铂、依托泊苷)来缩小原发性和转移性肿瘤。由于这些患者的病变通常不可切除，诱导化疗的基本原理是减轻肿瘤负荷并利于尝试进行局部控制。

在研的诱导治疗 — 对于一些高危患者，COG的III期临床试验ANBL1531(NCT03126916)还评估了ALK抑制剂和治疗性I131间位碘代苄胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)联合诱导化疗的安全性及对EFS的影响。

●ALK抑制剂–在COG的ANBL1531研究纳入的ALK激活突变患者中，在第1个疗程的诱导化疗后给予克唑替尼直至巩固期，然后在自体造血干细胞移植后重新开始使用。10%-15%的新发高危神经母细胞瘤患者存在ALK受体酪氨酸激酶的激活突变，且大量评估ALK抑制剂的临床前试验和早期试验证实了该方法的安全性和有效性。

●MIBG疗法–COG的ANBL1531试验纳入MIBG高摄取疾病患者，随机分配至第3和4诱导疗程之间接受I131-MIBG治疗或是接受无I131-MIBG的标准治疗。

虽然释放γ射线的123I-MIBG是对神经母细胞瘤具有高度特异性的有效功能性成像方式，但释放高能β和γ射线的131I-MIBG对复发性疾病有效，其通过针对性辐射致DNA损伤来发挥作用[67]。MIBG治疗对骨髓和骨转移疾病有效[68]。这支持了如下基本原理：诱导期间纳入MIBG治疗可进一步减轻诱导化疗期间转移性肿瘤负荷。一些I期和II期研究已证实该方法具有较好的缓解率和较少的毒性反应。

局部控制 — 与其它侵袭性转移性癌症一样，局部控制原发肿瘤对于高危神经母细胞瘤具有重要作用，患者需同时接受手术和放疗(在巩固化疗后进行)。

手术 — 在播散性疾病患者中，对肉眼可见的原发肿瘤行全切术的重要性存在争议，一些研究显示全切后的结局较好，其他研究则不然。应由具备切除广泛浸润性肿瘤经验的儿外科医师切除肿瘤。应在几个疗程的诱导化疗使肿瘤缩小及侵袭性变小后进行切除。

放疗 — 推荐对高危神经母细胞瘤的原发肿瘤床进行放疗，且在大多数治疗方案中是在巩固治疗后实施。其有助于防止局部肿瘤复发。关于照射野是否应包括邻近原发肿瘤的淋巴结还存在争议。同样，关于哪些转移性病灶需要照射，以及其如何影响局部和总体复发风险还存在争议。对于巩固治疗后原发部位仍有残余肿瘤的患者，放疗增效的有效性数据也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一项随机试验，高危神经母细胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究这种方法。

巩固 — 化疗和手术减小肿瘤体积后，巩固期治疗包括：大剂量化疗及随后的自体造血干细胞移植。事实上大多数高危患者在诊断时就有骨髓转移，这似乎会影响自体骨髓用于重建，早期的临床试验使用免疫磁性“净化”的干细胞制品[57]。然而，在COG的一项前瞻性随机研究中，通过免疫磁性方法对外周血干细胞制品进行抗肿瘤净化并未改善复发风险或OS。

一篇Cochrane系统评价纳入了3项在739例高危神经母细胞瘤患儿中进行的随机试验，该系统评价表明通过造血干细胞挽救进行巩固治疗能够改善EFS但未改善OS[90]。在该分析中，与常规治疗相比，大剂量化疗联合造血干细胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2项试验中OS显现改善趋势，但结果不具统计学意义(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。两组在继发性恶性疾病和治疗相关性死亡上无差别，但其中一项试验显示，干细胞移植组特定治疗相关毒性(如肾脏影响、间质性肺炎和静脉闭塞性疾病)的发生率显著高于常规化疗组。

两次移植 — 对于高危疾病患者，与单次移植相比，已证实两次自体造血干细胞移植用于巩固可改善疾病结局。

在一项多中心研究中，355例高危神经母细胞瘤患者在诱导治疗后，被随机分配到采用卡铂-依托泊苷-美法仑(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的单次移植组，或先用塞替派-环磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的两次移植组[60]。高危疾病是指：发生于任何年龄儿童的伴MYCN癌基因扩增的肿瘤；组织学特征不良、不可切除的局灶性疾病；或是在诊断时大于18月龄儿童的转移性疾病。中位随访约5年半后，虽然相对于接受单次移植的患者，两次移植组的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但两组的3年OS差异并无统计学意义(74% vs 69%)。对于接受免疫治疗的患者亚组，两次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。两组的重度黏膜、感染性或肝脏毒性的累积发生率，以及方案相关死亡率均相似。另外，治疗剂量有所增加，因此继发性癌症等迟发效应的监测变得更为重要。

基于这些结果，这种两次移植策略目前已纳入到评估高危疾病患者不同诱导策略的COG ANBL1531试验中(参见上文‘诱导’)

在研的巩固治疗

●其他干细胞移植技术(美法仑联合白消安的大剂量化疗)–一项随机试验表明，与CEM方案相比，美法仑联合白消安的大剂量化疗更具优势[91]。在一项欧洲的III期临床试验中，约600例多药诱导方案治疗有效的高危神经母细胞瘤患者，被随机分配至大剂量白消安联合美法仑化疗组或是CEM方案组，随后行自体造血干细胞移植。与CEM方案治疗的患者相比，接受白消安联合美法仑的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安联合美法仑组有4%的患者出现严重危及生命的毒性反应，CEM组有10%出现。

COG的ANBL1531试验在高危疾病患者中，对大剂量美法仑联合白消安化疗后行一次自体造血干细胞移植与行两次移植进行了比较。(参见上文‘诱导’)

维持治疗 — 治疗的最终阶段是维持治疗，其旨在根治微小残留病变。目前有两种制剂，达妥昔单抗和达妥昔单抗β。

达妥昔单抗(优选) — 达妥昔单抗已获得批准，对于经之前的初始多学科治疗至少有部分缓解的高危神经母细胞瘤儿科患者，已评估了该药与粒巨细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和顺式维A酸(异维A酸)联用的疗效。

值得注意的是，基于评估IL-2联用达妥昔单抗β的试验数据，现有的美国和欧洲的前期试验不再将IL-2作为标准巩固治疗的一部分。

达妥昔单抗(ch14.18)是针对双唾液酸神经节苷脂GD2(在神经母细胞瘤中一致表达的肿瘤相关抗原)的嵌合抗体。一项随机试验发现，加用达妥昔单抗和细胞因子(GM-CSF和IL-2)比单用顺式维A酸更有利于防止复发。免疫治疗方案改善了2年EFS和OS(分别是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括严重且可能危及生命的输注反应以及严重的神经病理性疼痛。

达妥昔单抗β(可选) — 达妥昔单抗β是目前使用的另一种抗GD2抗体，其给药方案比达妥昔单抗时间更长、更慢。达妥昔单抗β在欧洲已获监管部门批准。

尽管试验中通常纳入了顺式维A酸，但可在不使用GM-CSF或顺式维A酸的情况下给予达妥昔单抗β。在SIOPEN试验中，在长期输注达妥昔单抗β和顺式维A酸的基础上加用小剂量IL-2不能改善结局且还会增加毒性。

基于来自该试验的数据，COG推荐从现有的达妥昔单抗治疗方案中去除IL-2。

其它在研方法 — 即使采用了强化的多学科治疗，高危神经母细胞瘤常见的结局是疾病复发后死亡。在国际协作组开展的临床试验中，改善此类患儿的生存情况是当务之急。通过造血干细胞移植使治疗强度最大化已成为研究的一个方向。

●诱导期抗GD2单克隆抗体–抗GD2单克隆抗体Hu14.18K322A与达妥昔单抗的作用机制相似，目前正在研究该药作为诱导化疗的新辅助药物。在一项非盲、非随机的II期试验中，42例高危神经母细胞瘤患者接受达妥昔单抗联合诱导化疗，之后接受GM-CSF和小剂量IL-2。随后，患者接受白消安联合美法仑(条件允许可同时给予Hu14.18K322A)的巩固化疗以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和异维A酸的维持治疗。2个疗程的诱导化疗后，32例(76%)患者出现了部分缓解，2年EFS为88%。

达妥昔单抗在维持治疗中具有明确作用，另一项试验(ANBL17P1；NCT03786783)也评估了该药在诱导化疗中的作用。(参见上文‘维持治疗’)

复发或难治性疾病 — 对于复发或难治性疾病患者，由于标准治疗方案有限，我们建议患者参加临床试验。这些患者通常先前已接受化疗，并且通常已达到对年幼儿童的剂量强度限制。标准治疗还会带来多种迟发效应，包括继发性恶性肿瘤风险显著增加，这强调了减少毒性和改善疗效的新疗法的必要性。(参见下文‘远期毒性’)

约20%的高危神经母细胞瘤患者在诱导化疗结束时无治疗反应或有混合反应或者出现疾病进展。此外，至少40%的患者在完成标准多学科治疗后会出现疾病复发。这些发现表明有必要开发神经母细胞瘤的新治疗概念，其相关数据见下文。

●达妥昔单抗联合化疗–对于复发或难治性疾病患者(包括先前接受过达妥昔单抗治疗的患者)，在化疗基础上加用达妥昔单抗，显示出较高的临床缓解率。

在一项COG的ANBL1221随机研究中，36例首次复发/进展的神经母细胞瘤患者接受伊立替康联合替莫唑胺治疗，与加用替西罗莫司相比，加用达妥昔单抗改善了客观缓解率(53% vs 6%)。由于这些初始数据，更多的患者被非随机分配至达妥昔单抗组，包括那些先前应用该药维持治疗之后(而不是治疗期间)出现疾病复发的患者。在接受该治疗的53例患者中，22例(42%)患者出现客观缓解(包括11例完全缓解；21%)，22例病情稳定(42%)。然而，无法评估该方案的总缓解时间，因为许多患者离开研究而接受其它治疗，如手术或大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。

●癌症“组学”的整合–目前的方法学能够获取针对神经母细胞瘤特异性表观遗传、代谢、转录和翻译致癌机制的全基因组特征。这包括从单细胞水平提取的基因组信息的整合。这项工作正在寻找关键信号网络、生物标志物以及新的治疗靶点。

●肿瘤异质性和免疫治疗–神经母细胞瘤的致癌功能调节肿瘤免疫微环境、驱动异质性以及促进转移。这些发现推动了免疫完整的临床前模型的发展，以检测治疗反应。此外，来自单细胞分析和癌症干细胞研究的数据表明，神经母细胞瘤是一种高度复杂的肾上腺素能和间充质亚型的混合体，具有不同的致瘤、转移以及再生潜能。这些基础发现为正在进行的转化研究和多项免疫治疗试验提供了信息。

●免疫治疗–在复发性白血病中应用过继免疫治疗以及使用免疫检查点抑制剂取得了巨大的初步成功，这促进了这些治疗方法应用于神经母细胞瘤患者。将这些免疫治疗方法整合到神经母细胞瘤患者的治疗方案中仍处于试验阶段。

这些治疗方法的安全性、毒性和临床有效性是临床研究的活跃领域。多项进行中的早期试验正在检测嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的过继免疫治疗(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗体的治疗方法，以调节免疫微环境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。

与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症

脊髓压迫 — 5%-15%的神经母细胞瘤患儿有脊髓受累表现。脊髓压迫被视为肿瘤学急症。迅速缓解是减少永久性神经功能损伤的重要措施。

在出现脊髓压迫的神经母细胞瘤患者中，大多数手术量较大的中心倾向于初始进行化疗而不是手术减压，这是由于一些接受手术治疗的儿童已知存在晚期脊柱畸形的风险。很少采用放疗；经过化疗仍有进展者常通过手术减压治疗。

神经功能的恢复似乎与主要神经功能缺陷的严重程度有关。高达70%的诊断时伴脊髓压迫症状的患者可能有残留的远期神经系统后遗症。化疗和椎板切除术的结局相当，包括短期和长期症状缓解方面以及OS。然而，每种治疗方式都有其固有的远期和短期风险，应根据具体情况确定。

眼阵挛-肌阵挛 — 伴副肿瘤性眼阵挛-肌阵挛-共济失调(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)综合征的神经母细胞瘤仅占所有新诊断神经母细胞瘤的2%-3%，且通常分期较低、有良好的生存预后。然而，伴眼阵挛-肌阵挛综合征的神经母细胞瘤患儿经常遗留长期神经功能缺陷(如认知和运动迟滞、语言缺陷和行为异常)，这表明了及时诊断和干预的必要性。

皮质类固醇和静脉免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的长期神经系统结局。利妥昔单抗免疫抑制疗法对这些治疗无效的症状可能有效，促肾上腺皮质激素治疗神经系统症状也有效。一项非盲随机研究中纳入了53例伴OMA的神经母细胞瘤患者，这些患者接受了基于风险的化疗和泼尼松治疗，加用IVIg改善了OMA的缓解率(80% vs 40%)。

肿瘤溶解综合征 — 存在大肿块疾病或晚期疾病的患者可能较少情况下被归为肿瘤溶解综合征中危患者，且可能采用针对肿瘤溶解综合征并发症的预防性措施。

预后

神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及所接受的治疗。(参见上文‘预后因素’和‘风险分层’和‘治疗’)

●低危疾病–接受观察或手术切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(参见上文‘低危疾病’)

●中危疾病–中危疾病患者的长期生存率超过90%。(参见上文‘中危疾病’)

●高危疾病–高危疾病儿童的长期生存率约为50%，即使采用了强化的多学科治疗(包括大剂量治疗联合自体造血干细胞挽救)也是如此。在采用这些积极治疗措施之前，高危疾病儿童长期生存的几率低于15%。应鼓励这些患者参与评估新疗法的治疗方案。(参见上文‘高危疾病’)

远期毒性

神经母细胞瘤幸存者的远期并发症发生率和死亡率增加。我们推荐依照COG制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。这些患者应该由能够满足该人群特殊需求的临床医生进行随访。监测的频率取决于病变范围以及放疗及化疗的暴露程度。

数据表明神经母细胞瘤儿童期癌症幸存者的并发症发病率和死亡率增加，这可能与疾病以及相关治疗有关。例如，一项病例系列研究证明了治疗的影响，该研究纳入了954例来自儿童期癌症幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神经母细胞瘤患者，他们在1970-1986年间得到诊断，且至少存活5年。与一般人群相比，该组患者的总体死亡率显著增加(标准化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病复发和第二恶性肿瘤。与同胞队列相比，幸存者出现慢性疾病的风险也增加。慢性疾病的20年累积发生率为41%，大多累及神经、感觉、内分泌和肌肉骨骼系统。

COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。该研究的目的是收集有关神经母细胞瘤治疗对生长、器官功能、神经认知功能和第二恶性肿瘤风险长期影响的数据。

神经母细胞瘤或其治疗可能影响幸存者的机制以及相关的监测推荐如下所示：

●继发性恶性肿瘤–一项研究表明，在接受铂类药物和以放疗为主的高危神经母细胞瘤治疗的患儿中，继发性恶性肿瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)显著增加。这些数据是对另外2项研究的补充，这2项试验将神经母细胞瘤患者队列的SMN与未治疗对照组相比较。继发性癌症包括化疗所致的髓系白血病以及与放疗相关的实体肿瘤。值得注意的是，继发性造血系统恶性肿瘤在治疗结束后的前5年更常见，而实体肿瘤主要在5年之后出现。接受化疗的患者应随访全血细胞计数，出现异常则行骨髓检查。接受放疗的患者应在随访中进行体格检查，重点检查照射野。

●认知缺陷–儿童期癌症幸存者的认知缺陷通常是由对低幼儿童进行颅脑照射所致，无论是单独照射或是作为全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神经母细胞瘤治疗方案很少包含颅脑放疗。尽管如此，一项CCSS研究表明，神经母细胞瘤幸存者与其同胞相比，心理缺陷的风险增加以及对特殊教育资源的需求也增加疗方法如何，这种风险均存在。神经母细胞瘤幸存者可获益于以下措施：在治疗结束时接受正式的神经认知评估，以及贯穿儿童期的教育成果随访。

●心脏毒性–蒽环类药物化疗(如多柔比星)可导致心肌功能障碍和心肌生长受损。如果患者需要对包括心脏在内的区域进行放疗，则这种风险会加剧。一项研究发现，超过20%的高危神经母细胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神经母细胞瘤治疗方案减少了包含多柔比星的疗程，因此这可能会降低未来出现的心脏毒性。

●感音神经性聋–铂类化疗导致的听力损失是高危神经母细胞瘤治疗中的一个常见并发症，在接受大剂量化疗联合干细胞挽救的患者中发生率高达82%。在治疗结束时，应进行全面的听力评估，并在此后的随访中定期检测听力图。

●慢性肾脏病–已在一些神经母细胞瘤幸存者中观察到肾功能下降。铂类药物(卡铂、顺铂)已知具有肾毒性。对肾上腺/腹部原发肿瘤床进行放疗或肿瘤切除时的血管损伤可能导致额外的肾损害。对于一些高危神经母细胞瘤患者，必须行肾切除以获得足够的肿瘤切除效果。在这种情况下，患者仅存单肾生理功能，这使他们面临未来肾衰竭的风险。

●内分泌疾病–可能出现多种内分泌效应，包括身高增长受损、甲状腺功能障碍和不完全性性早熟。生长和性发育问题似乎主要是由放疗(腹部放疗或TBI)引起。甲状腺功能障碍与MIBG治疗或扫描中的放射性碘相关。

●脊柱侧凸–脊柱侧凸可能出现在一些神经母细胞瘤幸存者中。椎管内肿瘤的治疗可能需椎板切除术，会导致椎体不对称性生长而增加脊柱侧凸的风险。此外，涉及脊柱的放疗似乎与脊柱侧凸风险呈剂量相关性。

总结与推荐

●概述–本专题旨在为普通肿瘤科医生提供神经母细胞瘤治疗的概述。患者应在具有神经母细胞瘤相应专业治疗技术的医疗机构接受治疗。

●临床表现–神经母细胞瘤是临床异质性肿瘤，其部位、组织病理学表现和生物学特征各不相同。神经母细胞瘤自然病程差异极大，可自发消退，也可生长成熟为良性节细胞神经瘤，或表现为侵袭性疾病伴转移性播散并导致死亡。(参见上文‘引言’)

●预后因素–影响神经母细胞瘤临床行为的主要因素包括肿瘤分期和预后因素(如诊断时的患者年龄、病理风险分类、细胞遗传学和分子遗传学)。(参见上文‘分期系统’和‘预后因素’)

●治疗方法–神经母细胞瘤的治疗是根据低、中和高危分层而定，该分层是基于诊断时的肿瘤分期和其它临床特征(包括年龄和分子/病理特征)。(参见上文‘治疗’和‘风险分层’)

●低危疾病–大多数大于1岁的低危疾病儿童[国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)1期或2期]适合单纯手术治疗。接受手术治疗的患者通常不需要辅助化疗。(参见上文‘低危疾病’和‘外科手术(大多数低危疾病患儿的首选)’)

然而，以下低危疾病患者除外，因为其自发消退率较高。(参见上文‘可以仅通过观察来管理的亚组’)

对于具有无症状性L1期肾上腺小肿块的6月龄以下新生儿和婴儿，我们推荐观察(Grade 1C)，不行诊断性活检，并延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘存在肾上腺小肿块的新生儿’)

对于无肝肿大的4S(MS)期疾病婴儿，若肿瘤无MYCN扩增、为超二倍体及组织学表现良好，我们推荐观察(Grade 1C)，延迟治疗直至出现进展。(参见上文‘无肝肿大的MS(4S)期婴儿’)

对于某些无症状性、局灶性、经活检证实，且组织学表现和基因组表现良好的1岁以下神经母细胞瘤患儿，一些UpToDate专家也给予观察治疗。然而，该观察策略还处于研究阶段，另外一些专家可能会对这些患者采用标准的治疗方法(如手术或化疗)。(参见上文‘1岁以下的局灶性疾病婴儿’)

●中危疾病–对于中危疾病患儿，我们建议给予化疗联合或不联合手术切除，而非先行手术切除(Grade 2C)。放疗很少适用。(参见上文‘中危疾病’)

●高危疾病–对于高危疾病患儿，我们推荐多学科治疗而非不太积极的治疗(Grade 1B)。多学科治疗常包括诱导化疗、手术切除、两次自体造血干细胞移植、肿瘤床放疗以及通过生物/免疫疗法(如达妥昔单抗)来维持治疗。采用多学科治疗方法之前生存率约15%，相比而言，采用这些策略使长期生存率超过了50%。(参见上文‘高危疾病’)

●复发和难治性疾病–对于复发和难治性疾病患者，标准的治疗选择有限；如有可能，我们通常建议患者参加临床试验。(参见上文‘复发或难治性疾病’)

●疾病并发症–神经母细胞瘤与某些躯体并发症相关，包括脊髓压迫、眼阵挛-肌阵挛以及少见的肿瘤溶解综合征。(参见上文‘与神经母细胞瘤表现相关的躯体并发症’)

●预后–神经母细胞瘤患者的预后取决于预后因素、风险分层、转移灶的范围和部位以及接受的治疗。总的来说，诊断时的年龄越小，生存率越高。2月龄以下的4S期神经母细胞瘤新生儿除外，其常表现为侵袭性疾病。(参见上文‘预后’和‘新生儿’)

●幸存者–神经母细胞瘤幸存者的远期治疗相关毒性风险增加，经治医生应了解幸存者及其家属面临的这些潜在问题。我们推荐根据儿童肿瘤协作组(COG)制定的儿童期癌症幸存者指南进行长期随访。(参见上文‘远期毒性’)