广泛期小细胞肺癌的初始治疗

引言

小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。

临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相区别的特点为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。对于大细胞神经内分泌癌(一种罕见肺癌)与肺外小细胞癌，通常采用与治疗SCLC一样的化疗方案。

SCLC通常表现为播散性疾病，治疗策略重点在于全身性治疗。SCLC对化疗和放疗都高度敏感，不过即使给予治疗，通常也会在数月内复发。

本文将总结广泛期(extensive-stage, ES)-SCLC患者的初始治疗。

分期

SCLC通常分为局限期(limited stage, LS)和广泛期，不过国际肺癌研究学会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)推荐，应使用TNM(Tumor Node Metastasis)系统对患者分期。

LS-SCLC是指病变局限于同一侧胸部和区域淋巴结，用一个安全的放疗野即可覆盖。ES-SCLC是指病变已扩散到此区域之外，可能包括远处转移、恶性心包或胸腔积液和/或对侧锁骨上及对侧肺门淋巴结受累。

广泛期疾病的治疗概述

SCLC患者如不治疗，很少能存活超过几个月。不过，SCLC对多种化疗药物高度敏感，化疗是其初始治疗的主要方法，与最佳支持治疗相比可延长生存期。甚至在疾病晚期、体能状态(performance status, PS)差或重度器官功能障碍的患者中，也可能有这些益处。在化疗骨架中加用免疫治疗，可进一步增加获益。

对于接受全身性化疗后胸部仍有残余病变的患者，胸部放疗可改善生存。此外，全身性化疗有效的患者接受预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)可降低有症状脑转移的发生率，但尚不明确其对总生存期/率(overall survival, OS)的影响。由于有了现代影像学技术，可考虑用监测性MRI扫描替代PCI。

初始治疗

优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷

化疗方案选择铂类-依托泊苷的理由 — 随机试验显示，联合用药方案较单药化疗有改善生存情况的益处，多种药物同时应用较序贯用药也有这种益处。与二联方案相比，采用维持化疗、三药或四药联合方案及交替或序贯应用非交叉耐药方案无显著益处；因此，不应采用这些方法。

对于SCLC的治疗，尚未确定特定联合用药方案具有确切优势。但由于含铂类药物联合方案的临床效果和毒性特点，其成为SCLC患者初始全身性治疗的标准方案。多项随机试验显示，相较于较早的方案，例如环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱(CAV方案)或环磷酰胺＋表柔比星＋长春新碱(CEV方案)，顺铂-依托泊苷(PE方案)的疗效至少相当，且毒性较弱。

虽然PE方案的缓解率与卡铂-依托泊苷(CE方案)相当，但大多数医生采用CE方案治疗ES-SCLC患者，因为毒性更小。CE方案的肾毒性、神经毒性和耳毒性风险低于PE方案，引发呕吐的风险也较小。但PE方案血液系统毒性更小、黏膜毒性风险更低且间质肺炎发生率更低。

有4项随机试验比较了顺铂为基础与卡铂为基础的联合方案。一项meta分析纳入这4项试验的个体患者数据，发现顺铂为基础的联合方案与卡铂为基础的联合方案相比，OS、无进展生存期/率(progression-free survival, PFS)或客观缓解率(objective response rate, ORR)均无显著差异(中位OS：9.6个月 vs 9.4个月；中位PFS：5.5个月 vs 5.3个月；ORR：67% vs 66%)。

为改善PE方案的效果，有人将依托泊苷换为喜树碱类似物(伊立替康或拓扑替康)或表柔比星。相关内容见下文。(参见下文‘次优选择’)

化疗中加用免疫检测点抑制剂的理由 — 阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是人源化抗程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)单克隆抗体，在诱导治疗时与铂类和依托泊苷联用并在维持治疗时继续使用，可改善患者生存情况。研究显示，抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抗体帕博利珠单抗可改善PFS，延长了OS但与安慰剂组没有显著差异。与单用PE方案相比，在度伐利尤单抗和PE方案中加用抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)抑制剂，也有改善生存情况的趋势、但不显著。这些随机试验数据总结见下文。

试验间的对比显示，与化疗联用时，度伐利尤单抗与阿替利珠单抗的效果和毒性相似，两者之间的选择应取决于医生偏好以及保险是否覆盖。如果选择阿替利珠单抗，我们采用CE方案作为联用的化疗方案，因为尚无研究评估过阿替利珠单抗联用PE方案。度伐利尤单抗可与PE方案或CE方案联用。

虽然观察到诱导治疗时化疗基础上加用免疫治疗可获得改善，但在诱导治疗仅采用化疗的患者中，尚未证实采用免疫治疗进行维持治疗有获益。CHECKMATE 451试验在初始化疗后疾病稳定或缓解的患者中评估了维持治疗，结果显示，2个免疫治疗组(单用纳武利尤单抗组与纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组)相较于安慰剂组均未出现生存情况改善。

综合目前的数据来看，支持化学免疫治疗作为诱导治疗，之后采用免疫治疗进行维持治疗，而不是单纯采用化疗进行诱导治疗，然后采用免疫治疗进行维持治疗。

阿替利珠单抗＋卡铂和依托泊苷 — 阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷是自大约20世纪90年代以来SCLC治疗的首次进步。

一项随机试验纳入403例初治ES-SCLC患者，分配至在卡铂和依托泊苷的基础上联用阿替利珠单抗或安慰剂，治疗4个周期，之后根据此前分配的方案用阿替利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。随访中位时间为23个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月(HR 0.76，95%CI 0.60-0.95)。阿替利珠单抗组的中位PFS也更长(5.2个月 vs 4.3个月；疾病进展或死亡的HR 0.77，95%CI 0.62-0.96)。两组任何级别毒性的发生率相近，≥3级毒性的发生率均为58%。PD-L1免疫组化或基于血液(循环肿瘤DNA)的肿瘤突变负担均不是有预测意义的生物标志物。

度伐利尤单抗＋铂类-依托泊苷 — 用作ES-SCLC的一线治疗时，相较于单用化疗，铂类-依托泊苷加用抗PD-L1抗体度伐利尤单抗也可改善生存结局。

Ⅲ期随机试验CASPIAN纳入537例初治ES-SCLC患者，最近更新的研究结果显示，相较于接受4-6个周期铂类-依托泊苷治疗的患者，接受度伐利尤单抗＋4个周期铂类-依托泊苷、然后用度伐利尤单抗维持治疗的患者OS更长(12.9个月 vs 10.5个月；HR 0.75，95%CI 0.62-0.9)。更新的PFS结果显示风险比为0.80(95%CI 0.66-0.96)，但未正式评估此结果是否具有统计学意义。界标分析(landmark analysis)显示，24个月时度伐利尤单抗+PE组与单用PE组的PFS分别为11%和2.9%。ORR分别为68%和58%。度伐利尤单抗组的缓解效果更持久(2年时ORR：13.5% vs 对照组3.9%)。这项试验中约3/4的患者使用卡铂，其余使用顺铂。两组任何原因所致3级或4级不良事件的发生率均为62%，各有13例(5%)和15例(6%)患者因不良事件死亡。

其他联合方案

●帕博利珠单抗＋铂类-依托泊苷–在铂类-依托泊苷基础上加用抗PD-1抗体帕博利珠单抗能改善PFS，但没有改善OS。

一项随机、安慰剂对照试验纳入453例初治ES-SCLC患者，在4个周期的铂类-依托泊苷基础上加用帕博利珠单抗并继续使用此单抗治疗最多35个周期，结果改善了PFS(12个月PFS：帕博利珠单抗＋化疗组13.6% vs 安慰剂＋化疗组3.1%；HR 0.75，95%CI 0.61-0.91)[14]。虽然帕博利珠单抗＋化疗提高了OS，但没有达到统计学意义界值(24个月OS：23% vs 11%；HR 0.80，95%CI 0.64-0.98)。帕博利珠单抗＋化疗组与安慰剂＋化疗组相比，任何原因所致3-4级不良事件发生率分别为75%和77%，5级不良事件发生率分别为6.3%和5.4%。

●度伐利尤单抗＋tremelimumab＋铂类-依托泊苷–上文介绍过的CASPIAN试验还对比了PE方案＋tremelimumab(一种抗CTLA4抑制剂)＋度伐利尤单抗与单用PE方案。虽然没有直接对比，但度伐利尤单抗＋tremelimumab未能增加抗肿瘤活性，而且可能增加了毒性。

这部分研究纳入了268例患者。患者在前4个周期接受化疗＋这种联合免疫治疗(每3周1次)，然后每4周接受1次度伐利尤单抗、直至疾病进展。加用联合免疫治疗组的OS改善无统计学意义，但非常接近统计检验界值(HR 0.82，95%CI 0.68-1.00)。同样，PFS也有改善趋势，但没有达到有统计学意义(HR 0.84，95%CI 0.70-1.01)。两组ORR均为58%，但加用联合免疫治疗组缓解效果更持久(2年时ORR：17% vs 单用PE方案组3.9%)。加用联合免疫治疗组导致停止治疗或死亡的不良事件发生率更高(21%和4.5% vs 单用PE方案组9.4%和0.8%)。

次优选择 — 不适合进行免疫治疗的患者可以单用化疗，可采用铂类-依托泊苷。免疫治疗的禁忌证可能包括活动性自身免疫性疾病如神经副肿瘤综合征，或者患者同时在使用免疫抑制剂。

但除了铂类药物(顺铂和卡铂)和鬼臼毒素类药物(依托泊苷和替尼泊苷)，喜树碱类药物(伊立替康和拓扑替康)无论用于一线还是二线治疗，也具有显著的抗SCLC效果。不适合采用免疫治疗＋铂类-依托泊苷的患者可选择顺铂-伊立替康或卡铂-伊立替康。(参见上文‘优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷’)

铂类-伊立替康联合方案详见下文。(参见下文‘顺铂＋伊立替康’和‘卡铂＋伊立替康’)

顺铂＋伊立替康 — 多项临床试验评估了喜树碱类似物替代依托泊苷与铂类化合物联用，能否改善ES-SCLC患者生存情况。但大量证据表明，该策略的结果并不优于比铂类＋依托泊苷方案。

日本肿瘤学协作组(Japanese Cooperative Oncology Group, JCOG)9511试验中，154例患者被随机分组给予以下治疗：顺铂(第1日给予80mg/m2)＋依托泊苷(第1-3日给予100mg/m2，静脉给药)，每3周1次；或者顺铂(第1日给予60mg/m2)＋伊立替康(第1、8和15日给予60mg/m2)，每4周1次。基于期中分析结果，提前停止了患者入组。与依托泊苷+顺铂组相比，伊立替康＋顺铂组的缓解率显著更高(84% vs 68%)、中位生存期更长(12.8 vs 9.4个月)，且2年生存率更高(19.5% vs 5.2%)。尽管伊立替康的血液系统毒性较轻(3级或4级中性粒细胞减少为65% vs 92%)，但其导致的3级或4级腹泻更多(17% vs 0)。

但在非日本地区进行的3项更大型试验并没有证实该结果。其中规模最大的为美国西南肿瘤治疗协作组试验S0124(Southwest Oncology Group trial S0124)，671例ES-SCLC患者被随机分配接受与JCOG 9511相同的方案。伊立替康＋顺铂组与依托泊苷＋顺铂组的中位PFS、中位OS和客观缓解率差异均无统计学意义(分别为5.8个月 vs 5.2个月，9.9个月 vs 9.1个月，60% vs 57%)。毒性情况与JCOG 9511中相似。

同样，一项Ⅲ期试验在局限期疾病患者中比较这两种方案，未能证明基于伊立替康的方案有任何改善。

JCOG 9511与其他3项试验结果的差异，可能反映了日本患者群体与美国/西方患者群体的药物基因组学差异。也有可能是JCOG 9511提前终止促使出现假阳性结果。

卡铂＋伊立替康 — 欧洲2项Ⅲ期随机试验比较了卡铂＋伊立替康与卡铂＋依托泊苷用于治疗ES-SCLC患者的结果：

●一项试验发现，与依托泊苷联合方案相比，伊立替康联合方案组的OS略有延长(中位生存期8.5个月 vs 7.1个月)。但该试验应用的卡铂剂量相对较低[曲线下面积(area under the curve, AUC)为4]，并且使用口服而非静脉给药的依托泊苷，这可能是2个治疗组生存期均相对较短的促进因素。

●另一项试验则采用了较高剂量的卡铂(AUC 5)和静脉给药的依托泊苷。伊立替康组与依托泊苷组的生存期差异无统计学意义(10个月 vs 9个月)。

治疗持续时间 — 尚未明确SCLC患者诱导化疗的最佳持续时间，我们一般是治疗4-6个周期。若使用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗，应持续使用至疾病发生进展或出现不可接受的毒性。

辅助治疗 — 对于接受化疗的ES-SCLC患者，研究发现trilaciclib可减少骨髓抑制，该药是经静脉给予的周期性依赖素激酶4和6(cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK 4/6)的抑制剂，已获美国FDA批准用于此适应证。但我们通常不采用该药，因为尚未证实该药可降低发热性中性粒细胞减少或住院的发生率，也未证实可改善PFS或OS。使用该药可出现乏力、低钙血症、低钾血症、低磷血症、AST升高、头痛和肺炎。

疗效评估和后续治疗

初始治疗后(若有临床指征则可更早)，我们会经静脉注入造影剂对患者进行胸部、腹部和盆腔CT增强扫描以评估疗效。我们还会实施脑MRI以确定PCI的作用。后续治疗取决于临床疗效。

原发性疾病进展患者的后续治疗 — 原发性疾病进展的患者可能适合采用挽救治疗。

疾病稳定或缓解患者的后续治疗

疾病缓解患者的放疗选择 — 在初始全身性化疗效果良好的ES-SCLC患者中，胸部放疗和PCI可能均有用处。尚无临床试验确定这些方法的最佳使用顺序。

胸部有残留病变患者的胸部放疗 — 决定是否给予胸部放疗时，应考虑是否有胸部病灶。对于CT证实无胸部残留病灶的患者，没有证据表明进行胸部放疗可改善生存情况。但我们建议对初始全身性治疗有效且残留病变局限于胸部的患者进行胸部放疗。我们做此推荐的理由是有研究显示，此类患者在诱导化疗后行胸部放疗改善了OS，不过评估一线化学免疫诱导治疗的试验并未允许实施胸部放疗。

以下述2项随机试验为例：

●欧洲一项多中心试验中，ES-SCLC患者接受的初始治疗是4-6个周期以铂类为基础的化疗。之后，498例对化疗至少有部分反应的患者(完全缓解、部分缓解或不到部分缓解的比例分别为5%、70%和24%)，被随机分配至胸部放疗(30Gy，分10次进行)＋PCI组或PCI不联合胸部放疗组。在被随机分配至PCI＋胸部放疗的患者中，有88%的患者联合使用了这两种方法。试验主要终点是OS。

就整个患者组而言，胸部放疗组相比于单纯化疗组，OS的改善无统计学意义(33% vs 28%；HR 0.84，95%CI 0.69-1.01)。但二次分析发现，随访更长时间后，两条生存曲线分开，胸部放疗组的后续生存情况更好(2年OS：13% vs 3%)。胸部放疗组的PFS也更好(6个月时：24% vs 7%；HR 0.73，95%CI 0.61-0.87)。

随后的一篇简报指出，这些获益仅限于434例(87%)化疗后经CT证实有胸内残留病灶的患者中，而在完全缓解的患者中没有。胸部放疗对生存的改善有统计学意义(HR 0.81，95%CI 0.66-1.00)；接受和不接受放疗患者的1年生存率分别为33%和26%，2年生存率分别为12%和3%。PFS也更长(HR 0.70，95%CI 0.57-0.85)。

●另一项试验对206例ES-SCLC患者给予了3个周期PE治疗。109例在远处部位有完全缓解或在胸部至少有部分缓解的患者，被随机分配至胸部放疗(54Gy、分36次进行，共治疗18日)＋一日1次低剂量化疗组或额外4个周期PE而无放疗组。与化疗相比，胸部放疗显著改善OS(中位生存期为17个月 vs 11个月，5年生存率为9% vs 4%)。

预防性脑照射 — 已证实化疗后进行PCI可降低症状性脑转移的发生率，但尚不明确在应用目前影像学检查的情况下其对OS的影响。日本一项在ES-SCLC患者中进行的Ⅲ期试验对比了PCI＋MRI监测与单纯MRI监测，结果显示，两种方法的PFS或OS没有差异。因此，对于ES-SCLC，可考虑用MRI监测替代PCI，但尚无关于LS-SCLC患者的数据，而且尚不明确如何将这些结果转化用于非亚洲患者群体。美国西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group, SWOG)正在开展一项Ⅲ期研究，即MAVERICK试验，在LS-SCLC和ES-SCLC患者中对比PCI与MRI监测，以确认关于ES-SCLC的日本患者数据并获取关于LS-SCLC的数据(S1827, the MAVERICK trial)。其中的一个关键次要终点是认知功能保留情况。

疾病监测 — 若患者接受初始治疗后疾病稳定或缓解，我们通常在第1和第2年每3个月随访1次，在第3年每6个月随访1次。每次随访时，我们会进行病史采集和体格检查，以及胸部、腹部和盆腔CT。我们还在第1年每3-4个月实施1次脑MRI，在第2年每6个月1次[30]。疾病进展患者的治疗方法见其他专题。

处于研究阶段的治疗方法

虽然化疗加用抗PD-L1抗体(阿替利珠单抗和度伐利尤单抗)可改善结局，但目前也在研究在一线化学免疫治疗方案基础上增加以下疗法：其他新型免疫治疗药物、药物-抗体偶联物、细胞毒药物，以及靶向药物如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂。

预后

从最初诊断时算起，ES-SCLC患者的中位生存期为8-13个月。在大多数病例系列研究中，生存超过2年的ES-SCLC患者不足5%。但随着新型治疗方案的应用，包括将免疫治疗加入一线和备选治疗，在有更多研究的情况下该病预后可能改善。

特殊考虑

瘤体巨大患者中的肿瘤溶解综合征 — 虽然肿瘤溶解综合征在SCLC患者中罕见，但瘤体巨大或晚期疾病患者或者治疗前存在肾功能不全、血清乳酸脱氢酶升高或高尿酸血症的患者可能具有中度风险，可考虑采取预防措施以避免肿瘤溶解综合征并发症。

上腔静脉综合征患者 — 对于大多数有上腔静脉(superior vena cava, SVC)阻塞症状的SCLC患者，首选治疗是初始化疗＋免疫治疗，而非放疗。单用化疗通常迅速出现临床效果。但如果患者存在可能危及生命的SVC阻塞或者全身性治疗无效，可能需要血管腔内治疗或放疗。

老年患者或体能状态差的患者 — 约1/2的SCLC患者年龄≥70岁。老年患者符合参加临床试验的条件，但极少有试验报告其纳入的老年患者占比或者这类患者的结局。一般而言，应该对体能状态良好的老年患者使用与较年轻患者相同的剂量。如果存在竞争风险(competing risk)，则倾向于减少剂量和采用基于卡铂的方案。治疗在体能状态差(PS评分3或4分)的患者中的作用尚无明确数据。我们的方法是，对SCLC而非共存疾病导致体能状态差的所有此类患者，均给予标准一线治疗，因为患者可能出现有临床意义的缓解。

一项Ⅲ期试验将≥70岁患者或者＜70岁年轻但体能状态评分为3分的患者随机分配至：依托泊苷(80mg/m2，第1-3日给药)＋分割剂量顺铂(25mg/m2，第1-3日给药)组，或者标准方案组，即依托泊苷(80mg/m2，第1-3日给药)＋卡铂(AUC 5，第1日给药)。纳入的220例患者中，≥70岁者占92%。顺铂方案组与卡铂方案组的缓解率和OS相似(缓解率均为73%，中位生存期为9.8个月 vs 10.6个月，1年生存率为35% vs 41%)。除卡铂方案组中无症状3-4级血小板减少发生率较高(56% vs 16%)之外，顺铂方案与卡铂方案的毒性相似。

一项小型Ⅱ期试验纳入30例老年患者，其中8例为LS-SCLC，22例为ES-SCLC；经伊立替康(50mg/m2，第1日和第8日给药)＋卡铂(AUC 5)治疗后，生存结局较好，两类患者的中位生存期分别为24个月和11个月。出现的毒性都可处理，且没有发生毒性相关死亡。半数患者年龄≥75岁，27%的患者年龄≥80岁。基于这些数据，正在开展一项Ⅱ/Ⅲ期随机试验比较标准的卡铂＋依托泊苷方案与上述方案。

通常，观察性数据也显示化疗对老年患者有益。一项回顾性研究纳入146例≥80岁的SCLC患者，其中1/3为LS-SCLC，2/3为ES-SCLC；30%的患者未进行治疗，10%的患者仅接受局部治疗，45%的患者仅接受化疗，19%的患者接受化疗＋局部治疗。各组中位OS数据如下：未治疗组1.3个月，单纯局部治疗组6个月，单纯化疗组7.2个月，化疗＋局部治疗组14.4个月。分别分析LS-SCLC和ES-SCLC患者组，得出的结果类似。

出现脑转移的患者 — 出现脑转移的ES-SCLC患者若颅内病变无症状，则可进行初始全身性治疗，完成诱导治疗后进行全脑放疗(whole brain radiation therapy, WBRT)。但脑转移有症状的患者初始治疗通常采用WBRT，随后进行全身性诱导治疗。虽然对出现较小、少量脑转移瘤的其他组织学类型肿瘤往往选择立体定向放射外科治疗(stereotactic radiation surgery, SRS)，但对于有任何程度颅内病变的SCLC患者通常优选WBRT，因为SCLC有颅内复发的倾向。

但是，有一个研究热点是评估SRS是否为有效替代方式。这么做的原因之一是与SRS相比，WBRT可导致更大程度的认知减退，但又没有改善生存情况。因为SRS的治疗集中在病变本身，不影响病变之间的正常脑组织。例如，一项队列研究纳入710例出现脑转移的SCLC患者，均接受了一线SRS治疗，结果中位OS为8.5个月，开始出现中枢神经系统进展的中位时间为8.1个月。校正多项预后因素后显示，WBRT与SRS相比，前者开始出现中枢神经系统进展的时间更晚(HR 0.38，95%CI 0.26-0.55)，但没有改善OS(中位OS：WBRT组5.2个月 vs SRS组6.5个月，95%CI 5.5-8.0)。另一个研究组分析了美国国家癌症数据库中诊断时有脑转移的SCLC患者，分为初始SRS组与初始WBRT组(有些患者联合了SRS)。共纳入5952例患者，其中200例接受SRS，其余接受WBRT，中位随访时间为40个月。这项回顾性研究精心挑选了接受SRS治疗的患者。初始SRS组生存期更长(中位生存期：10.8个月 vs 7.1个月)，进行多变量分析校正了合并症、颅外转移、年龄、种族/族群和性别之后仍是如此(HR 0.70，95%CI 0.60-0.81)。

据报道，之前未接受过治疗的患者进行全身性化疗的脑转移缓解率从27%到85%不等，其中一些研究提示脑转移对全身性化疗的敏感性与颅外病变一样。采用某些方案的颅内缓解可能性可能更高，尤其是含铂类的方案。一项小型研究纳入接受环磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷作为一线治疗的患者，结果显示，客观颅内缓解率仅为27%，而全身缓解率有73%。

总结与推荐

●小细胞肺癌(SCLC)是神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。临床上，SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(NSCLC)的区别为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。(参见上文‘引言’)

●对于广泛期SCLC(ES-SCLC)患者，我们推荐在铂类-依托泊苷基础上加用免疫检测点抑制剂，而非单用化疗(Grade 1B)。

?选择免疫治疗方案时，我们建议采用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗，而非帕博利珠单抗(Grade 2C)，但从未有研究直接对比过这些生物药物，故也可选择帕博利珠单抗。(参见上文‘优选方案：免疫治疗＋铂类-依托泊苷’)

?选择化疗方案时，我们建议在卡铂-依托泊苷(CE方案)与顺铂-依托泊苷(PE方案)之间优先选择前者(Grade 2C)，因为CE方案毒性更小且与PE方案治疗结局相当，但PE方案可作为备选(表 4和表 1)。(参见上文‘化疗方案选择铂类-依托泊苷的理由’)

?与二联方案相比，采用维持化疗、3药或4药联合方案及交替或序贯非交叉耐药方案未得到显著获益；因此，不应采用这些方法。

?不适合免疫治疗的患者可单用铂类-依托泊苷化疗。也可以将依托泊苷换为伊立替康，并联用铂类药物。(参见上文‘次优选择’)

?初始化疗通常限制在4-6个周期，而免疫检测点抑制剂应持续使用至疾病发生进展或出现不可接受的毒性。(参见上文‘治疗持续时间’)

●出现脑转移的ES-SCLC患者若颅内病变无症状，则可接受初始全身性治疗，完成诱导治疗后进行放疗。但脑转移有症状的患者初始治疗通常采用放疗，随后进行全身性诱导治疗。关于放疗类型，我们建议采用全脑放疗(WBRT)(Grade 2C)。立体定向放射外科治疗(SRS)可替代WBRT，但我们发现暂无相关随机试验数据。(参见上文‘出现脑转移的患者’)

●可用于指导老年患者治疗的随机试验资料较为有限。我们建议，如果老年患者的总体身体条件符合要求，则对其应用与较年轻患者相同的剂量和方案(Grade 2B)。否则，需要调整剂量。开始治疗前进行综合性老年评估，可能有助于确定个体患者是否适合化疗。

●初始治疗后(若有临床指征则可更早)，我们会经静脉注入造影剂对患者进行胸部、腹部和盆腔增强CT扫描以评估疗效。我们还会实施脑MRI。后续治疗取决于临床疗效。(参见上文‘疗效评估和后续治疗’)

?若ES-SCLC患者的化疗效果良好，但CT证据显示存在胸内残留病灶，则我们建议进行胸部放疗(Grade 2C)。但现有数据存在局限，因为评价化学免疫诱导治疗的试验并未允许实施胸部放疗。(参见上文‘胸部有残留病变患者的胸部放疗’)

?ES-SCLC患者如果完成化疗时肿瘤缓解情况为良好或者更好，且体能状态(PS)良好，我们建议给予预防性脑照射(PCI)(Grade 2C)，但也可行MRI监测，一些患者可能倾向于后者。化疗后PCI可降低有症状脑转移的发生率，但尚不明确在应用目前影像学检查的情况下其对OS的影响。

●若患者在初始治疗后疾病稳定或缓解，我们通常最初每2个月进行1次病史和体格检查以及胸部、腹部和盆腔CT，并每2-4个月实施1次脑MRI。(参见上文‘疾病监测’)

●从最初诊断时算起，ES-SCLC患者的中位生存期为8-13个月。在大多数研究中，生存期超过2年的ES-SCLC患者不足5%。(参见上文‘预后’)