寡转移性非小细胞肺癌

引言

随着癌症治疗的演化，一些疾病负担较轻的患者可能获得长期疾病控制，甚至还可能治愈。

如果Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者仅1个或少量转移灶，新兴方法是使用根治性治疗，以期能无病生存。第8版TNM分期系统于2018年1月1日生效，区分了单发性与多发性胸外转移，这提示某些寡转移患者除了全身性治疗外，还可接受更积极的局部治疗并可能长期生存。

本专题将总结寡转移状态的基础，并讨论寡转移性NSCLC患者的结局。

寡转移状态

定义 — 寡转移是指转移灶的数量和器官部位很少，还可能更惰性。 此外，寡转移可能没有广泛转移灶，或有镜下可见并能通过全身性治疗而消除的广泛转移灶。 定义寡转移状态时，界定“病灶的数量和器官部位很少”的标准尤为困难。 在本专题，患者的转移灶不超过3个时，似乎最适合转移灶定向治疗。 随着需治疗病灶的数量和/或体积增加，转移灶定向治疗用于多灶性和无症状病变的理论依据不太可靠。(参见下文‘选择进行局部治疗的患者’)

表现 — 寡转移状态可出现于几种不同的情况中：

●初始癌症诊断时即存在的很少转移灶称为“新发寡转移”或“同时性寡转移”。

●局部区域病灶接受治愈性治疗后，即使出现新转移灶，病变仍被控制，此时的寡转移称为寡复发(或异时性寡转移)。

●多发性转移灶经全身治疗有效缓解，治疗“根除了”大部分转移灶但残留1个或少量难治性肿瘤灶，从而形成寡转移，称为“诱导性寡转移”。

●有1个或少量(通常不超过5个)转移灶复发或进展，但全身治疗能控制原发部位及大部分区域的转移灶，这种寡转移称为寡进展。在长期肿瘤缓解后出现对靶向治疗获得性抵抗时常观察到这类情况。此时，消融所有进展性(即，仍在生长的)转移灶可能根除对全身治疗抵抗的转移灶，从而可以继续使用全身治疗药物，对其他部位有临床益处。

尚不清楚这些临床情况之间的结局在肿瘤缓解或生存期方面是否不同。本专题中，转移灶数量及范围有限的所有临床情景均被视为“寡转移”。

发病率 — 寡转移在NSCLC中相对常见，但尚不清楚其确切的发病率。诊断性影像学检查(如，PET、PET/CT、MRI)的进步可能允许在其他方面被认为无转移的患者中检出转移，或在被认为是寡转移的患者中检出广泛转移。

日本一项研究纳入了切除NSCLC(多为腺癌)的患者，如果没有局部区域复发而有远处复发，55%的患者病灶数目有限(1-3处转移灶)。同样，美国一项研究长期随访了接受手术治疗的早期NSCLC患者，发现最终发生转移的患者中，超过50%的转移灶不超过3个，不过也有研究报道的寡转移发生率较低(26%)。

这些数据报道时，靶向治疗还未常规用于癌基因驱动性NSCLC患者，因此仍不清楚寡转移状态在此类患者中是更常见还是更少见。

虽然也有更早期的数据，但大多早于新型成像方法应用之前。

选择进行局部治疗的患者

虽然许多患者会发生局限性NSCLC转移，但所有已知转移灶进行消融治疗后，仅相对一小部分(15%-25%)可获得长期无病间期。在决定是否提供转移灶定向治疗时，确定最有可能从寡转移根治性治疗获益的患者最重要。如果患者体能状态良好且转移灶有限(1-3处)，我们通常对所有已知转移灶和原发肿瘤行消融治疗。 无病间期较长的寡复发患者更可能获益。 此外，对于不适合或拒绝全身治疗的患者，可采用无创消融术控制病灶。

人们推测，转移灶越多，转移灶定向治疗的效果越差。许多研究设定小于5个病灶可进行消融放疗，因为病灶更多时进行放疗可能增加毒性风险。 病灶超过5个但体积较小时也许仍可行消融放疗，常见于脑转移瘤患者。

同样，病灶超过5个的患者有时也可行手术，如囊括5个以上转移灶的肝叶切除术， 但结局可能不及转移灶更少的患者。 其他影响寡转移患者结局的因素见下文。(参见下文‘预后特征’)

全身治疗中加入局部治疗

对于初始有转移灶或发生了远处复发的NSCLC患者，全身治疗是标准的姑息性治疗。对于寡转移灶适合切除或消融治疗的NSCLC患者，全身治疗的益处不太清楚，但鉴于全身治疗对局部区域晚期和转移性NSCLC的益处，我们通常也使用全身治疗。不过，对于不适合或拒绝全身治疗的患者，可单用无创消融术控制病灶。

全身治疗的选择受分子学检查结果的影响，与Ⅳ期NSCLC的现行治疗标准相同。 若没有“驱动基因突变”，以铂类为基础的化疗比更老的方案效果稍好。

若患者有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因激活突变，或有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因或c-ROS癌基因1(ROS1)等的易位突变，目前初始治疗常采用特异性抑制剂；其他潜在靶点尚在探索阶段。 对有限的进展性转移灶实施消融治疗常导致靶向全身性治疗延长，但一些报告发现生存率改善。 治疗后常出现非常有限的颅内或颅外单病灶进展。

若靶向治疗期间出现寡转移复发或进展，推荐局部治疗一结束便重启靶向治疗。 但是，围手术期或放疗期间暂时不予全身性治疗可能减少不良反应。 局部治疗后常使用二线药物，但如果治疗的寡转移灶仅在颅内，继续使用最初的靶向治疗药物也是恰当的。

消融治疗联合全身治疗的最佳时机尚未知。寡转移灶或寡进展可能只是后续弥漫性转移的征兆，因此若有限的转移灶持续保持寡转移状态，转移灶局部治疗的结局更可能良好。 此时，我们通常建议局部治疗前至少给予3个月全身性治疗，不过我们承认这方面的实践存在差异。 初始全身治疗的益处在于，能区分真正的寡转移与更为广泛的转移病变，后者不太可能从局部治疗获益。 或者，影像学检查明显可见广泛转移性进展前，可考虑消融治疗，同时推迟全身治疗，尤其是寡复发或寡进展时(相对于初治病变)。 一项生成假说的研究纳入了25例对所有转移灶治疗的寡转移性NSCLC患者，结果显示先前的全身治疗与结局更差有关。然而，如果消融治疗、全身治疗或两者联用已控制病灶，若先采用消融治疗，则无法准确判定全身治疗的效果。

局部治疗的其他注意事项

寡转移性NSCLC患者不一定进展至广泛转移。因此，可能存在可采用针对转移灶手术或消融的治疗并且根据肿瘤体积/负荷及转移灶数目恰当选择的患者。针对已知转移灶进行局部消融治疗，患者可无病生存，还可能获得持久的无病间期。(参见下文‘疗效’)

原发灶和转移灶的治疗 — 如果患者的原发性NSCLC未经治疗，又新诊断寡转移，采用手术或消融术治疗所有部位的恶性肿瘤似乎有益。

例如，一项研究纳入了78例新诊断的寡转移性NSCLC患者，对原发部位和≤5个转移部位均采用根治性放疗，所有患者的1年和3年总生存率分别为62%和25%。肿瘤较小、体能状态较好及原发肿瘤放疗剂量≥63Gy的患者总生存率改善。转移灶的部位无预后意义。

一项系统评价也支持对原发性NSCLC肿瘤及寡转移部位进行根治性治疗，该评价确定了一些有利的预后因素。此外，一项个体患者的meta分析表明，对原发肿瘤及所有转移灶的手术治疗改善了患者的生存情况。

疗效 — 寡转移性NSCLC患者接受各种局部治疗，以及手术或放疗后的疗效如何，相关数据见下文。(参见下文‘放疗’和‘手术’)

虽然许多患者发生有限的NSCLC转移，但只有相对一小部分(15%-25%)患者在对所有已知转移灶消融治疗后出现长期无病间期。部分寡转移患者的无病间期及生存期延长，尚不清楚这是因为治疗了所有转移灶，还是因为其生物学较惰性。 虽然现有数据表明治疗有益，但这些数据均来自回顾性研究和小型Ⅱ期研究，包括2项随机Ⅱ期研究。 例如，一项多中心随机Ⅱ期研究纳入了49例患者，这些患者的转移性NSCLC经一线治疗后有不超过3处转移，发现与单用维持治疗或观察组相比，残余转移灶或原发灶实施局部巩固治疗(SBRT、大分割放疗或切除术)加或不加维持治疗的无进展生存期(progression-free survival, PFS)延长(前者为4.4个月，95%CI 2.2-8.3；后者为14.2个月，95%CI 7.4-23.1)。局部巩固治疗组出现新病灶的时间也推迟(14个月 vs 6个月)，局部巩固治疗组的总生存期也明显改善，中位总生存期为41个月(95%CI 18.9个月-未达到)，单用维持治疗或观察组仅为17个月(95%CI 10.1-39.8个月)。这项研究中约2/3的患者在一线治疗后仅有原发灶或单处转移，这些患者可能获益最大。

回顾性数据也表明，局部巩固治疗可改善结局。这些研究纳入了同时性和异时性转移患者、有各种转移部位(颅内和颅外)的患者，以及采用多种方法(手术、常规放疗和/或SBRT)治疗的患者。例如，一项回顾性病例系列研究分析了61例有1-3处NSCLC同时性颅内和颅外转移灶患者的结局。大部分患者仅1个转移灶(82%)。转移灶定向治疗包括手术切除、常规放疗和/或SBRT。2年PFS和总生存率分别为8%和38%，

尽管这些研究存在局限，但其间接表明，对所有病变部位实施根治性治疗可延长部分患者的无病生存期。此外，其中部分研究发现新发转移时间或总生存期显著延长，提示局部治疗可改变寡转移NSCLC全身性进展的病程。 正在进行的试验将提供进一步证据，包括美国国立癌症研究所赞助的合作组NRG LU002试验及英国的SARON试验。

对于经恰当选择的致癌基因驱动性NSCLC患者，似乎也会获益于全身性药物联合局部治疗。 例如，一项中国的研究纳入了145例Ⅳ期EGFR基因突变型寡转移(1-5处转移)NSCLC患者，发现所有病灶均使用局部治疗(手术或放疗)的患者中，中位总生存期为40.9个月，而仅部分病灶行局部治疗者为34.1个月，不采用放疗者为30.8个月。

对仅有颅外病变者的疗效 — 相比于有颅内病变的患者，仅有颅外寡转移性病变的患者局部治疗后结局更好。

两项回顾性研究只纳入了仅因颅外转移灶采用放疗的NSCLC患者。其中一项显示，38例有不超过8处NSCLC转移灶的患者经SBRT治疗后，5年生存率为14%。另一项研究报道了采用SBRT治疗的25例转移灶低于5处(中位2处)的患者。他们的中位生存期为22个月，最后一次随访时，28%的患者无病生存。不良预后因素包括：经治疗部位超过2处、曾行全身治疗、全身治疗后进展，以及非腺癌组织学表现。

对有颅内病变者的疗效 — 即便转移灶数量有限且采用消融治疗，有颅内转移灶者PFS较差。

技术的选择 — 寡转移根治性治疗的初始选择是手术和/或放疗。若医生经验丰富，手术和现代放疗控制转移癌的效果似乎相当。例如，一项单机构分析纳入了肺转移患者，两种治疗的结局相似。

选择放疗还是手术通常由多学科肿瘤团队决定。 以下情况倾向于选择手术：

●占位造成症状的转移瘤

●很可能引发骨折的骨转移瘤

●需要活检以诊断疾病和/或进行分子检测，而切除术可能与活检风险相似的转移瘤(即，颅内恶性肿瘤)

●根治性放疗剂量可能毒性过大时(即，压迫小肠的腹部转移瘤)

以下情况倾向于选择放疗：切除可能造成过多并发症或因共存疾病不适合手术的患者，同一器官有多处病灶的患者，以及手术预计会造成功能丧失的患者。

放疗的相对或绝对禁忌证包括：既往放疗、活动性胶原血管病、共济失调性毛细血管扩张和神经纤维瘤病等。

手术或放疗也可联合全身治疗。其他消融方法的作用尚未确定，但可能对特定患者有用。

手术 — 经恰当选择的寡转移性病变，我们建议手术治疗。 手术的优势在于可用于任何部位的转移灶，但支持数据大多为观察性结果。

例如，日本一项研究纳入了93例切除后复发远处转移的NSCLC患者，其中14例有脑转移，发现复发后2年和5年生存率分别为44%和39%。但整体上，专门分析NSCLC颅外转移灶切除后结局的研究有限。 此外，一些研究也纳入了手术联合SBRT或其他消融治疗的患者。 许多针对NSCLC转移灶切除的研究纳入了在转移时间和转移部位存在不同的患者，脑转移患者通常占较大比例。

最近十年期间，NSCLC患者的转移灶切除术比例逐渐增加，这主要是由于肺、脑和肾上腺转移灶切除术增多。转移灶切除术也越来越多地用于有共存疾病的患者。幸运的是，在同一时期，转移灶切除术后的围手术期死亡率也在逐渐降低。

放疗 — 一些研究探讨了放疗联合或不联合化疗用以根治寡转移性NSCLC的效果。与手术研究类似，寡转移性NSCLC患者进行放疗的研究大多是回顾性的。此外，大部分研究都纳入了各种放射剂量方案，包括针对颅内外转移的常规分割放疗和立体定向技术。

立体定向技术可输送单次或有限数量(通常不超过5次)以影像为指导的、精确定向的高剂量放疗，局部肿瘤控制率较高。这些技术最初用于颅内病灶，现已扩展至颅外病灶，常称为SBRT。尤其是SBRT已广泛用于治疗有限的转移灶。

例如，一项单中心研究纳入了29例转移灶有限(不超过5处)，没有可靶向突变的NSCLC患者，将其随机分配至单用维持化疗组，或放疗后维持化疗组(放疗方案为：原发灶按需使用大分割放疗，转移灶使用SBRT)。该研究因为在达到预计招募目标之前已获得PFS终点而提前结束。另一项回顾性研究纳入了91例有1-4处转移灶(85%有1处)的患者，使用SBRT治疗，2年总生存率和PFS分别为58%和27%。

其他方法 — 目前正在研发各种影像引导的消融技术和联合治疗策略，以根治局部肿瘤种植。虽然这些方法治疗寡转移的作用尚未明确，但在有恰当专业技术的特定情况下，可能有用。

●射频消融术–射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)是将探针插入肿瘤内，输送高频微波，从而热损毁组织。其已用于治疗原发性肺癌和肺转移瘤。

●冷冻消融术–冷冻消融术是通过极低温和冷冻来损毁组织。一项纳入因寡转移性NSCLC接受多部位冷冻消融治疗患者的病例系列研究已报道，经治疗的肿瘤控制率高且生存情况较好。然而，需要验证性研究来验证这些早期结果。

●联合方法–对于NSCLC病灶广泛或比较局限的患者，用SBRT联合免疫治疗来加强免疫应答已成为研究热点，初步结果很有前景；不过在将这一策略纳入常规临床实践之前，还需进一步数据。

预后特征

转移灶的数量 — 在回顾性研究中，寡转移性NSCLC患者的生存情况优于转移灶更多(＞5)的患者。 然而，无论局部治疗是否针对转移灶，预后都更好。 这些观察结果可能在回顾性研究中引入了选择偏倚，因此需要前瞻性研究来评估局部治疗的价值。

例如，一项分析纳入了2009-2012年间423例Ⅳ期NSCLC患者，发现寡转移性(≤5个远处转移灶)患者比更广泛转移者的中位生存期更长(17个月 vs 14个月，HR 0.73，95%CI 0.53-1.01)[6]。另一项研究也发现，370例寡转移性早期NSCLC患者的中位生存期比弥漫性转移者显著更长(12.4个月 vs 6.1个月，HR 0.53，95%CI 0.41-0.69)[5]。

可能影响结局的其他因素 — 虽然已发表的研究常采用特定标准(如，孤立性、≤3处或≤5处转移灶)来界定寡转移病变，但其他因素也可能影响结局。

观察性证据显示下述因素是不良预后特征：

●同时性病灶

●更多的淋巴结受累

●鳞状细胞组织学

●体能状态不良

●脑转移

●没有EGFR基因突变

●转移灶累及不止1个器官

●初始诊断后不久即发生转移

●高龄

●特定的microRNA特征

●肺外转移

●PET显示肿瘤代谢体积和病灶糖酵解总量较大

目前还需前瞻性随机数据来证实这些因素是预后特征，并确定它们能否预测寡转移性病变局部治疗的结局。

特定部位寡转移的特殊注意事项

脑转移 — NSCLC的脑转移很常见。有限的脑转移灶可采用切除来积极处理。随着神经外科和放射外科技术的改进，脑转移针对性治疗投入应用并显现益处。或者，可考虑通过立体定向放射外科实施消融剂量的放疗。

肾上腺转移 — 肾上腺是NSCLC扩散转移的常见部位。手术和SBRT都可用于治疗肾上腺转移。然而，诊断不应仅仅基于影像学结果，组织学检查证实NSCLC转移很关键；一项研究表明，14例疑似肾上腺肿瘤的患者中有4例经组织学检查证实为皮质腺瘤。

几项单中心和多中心的回顾性病例系列研究报道，NSCLC肾上腺寡转移行肾上腺切除术后结局良好，尤其是当转移灶与原发肿瘤位于身体同侧时。报道显示，手术3-5年后的总生存率高于10%-30%。两项单中心研究及一项纳入10项研究的汇总分析表明，异时性肾上腺转移患者比同时性肾上腺转移患者生存期长；法国一项多中心研究则表明，同时性或异时性肾上腺转移并无预后意义。 一项观察性研究纳入了20例行手术切除的NSCLC孤立性肾上腺转移患者，发现转移瘤与原发瘤处于身体同侧者的5年生存率为83%，处于对侧者为0。

一篇基于3项研究的系统评价探讨了孤立性肾上腺转移行肾上腺切除术是否优于根治性放化疗。这3项研究比较了接受与未接受肾上腺切除术的患者，分析表明，治疗“其他表现为早期”但有肾上腺转移的NSCLC患者时，提倡肾上腺切除伴区域淋巴结清扫，而有利的预后因素包括R0切除、无病间期长和无其他明显转移。其中一项研究表明，37例孤立性肾上腺转移的患者中，肾上腺切除组的患者5年生存率为34%，而非手术组的5年生存率为0。

肺转移 — 对于肺转移患者，手术及SBRT均是重要选择。

对于接受手术的患者，通常优先选择亚肺叶切除而不是更大范围的切除(肺叶切除、全肺切除)，这是鉴于随着时间推移新发肺转移的可能性以及多处切除后相对有限的肺储备。

日本一项研究纳入了66例NSCLC肺转移(大部分为腺癌)患者，18例在同一肺叶有同时性转移灶，16例在不同肺叶有同时性转移灶，以及42例有异时性转移灶。这三组患者切除后的5年生存率分别为80%、31%和35%，显著的不良危险因素包括淋巴结转移、年龄较大以及与先前切除的间隔时间较短。

肝转移 — 肝脏切除术可能适合特定的肝脏寡转移性病变患者，尤其是体能状态良好，疾病负担有限并进展缓慢，而且其他治疗效果不佳的患者。 许多研究报道了采用SBRT治疗肝转移的患者结局，不过没有特别针对NSCLC组织学的结局。关于NSCLC转移瘤在肝部分切除术后结局的研究，仅限于病例报告及小型病例系列研究。肝转移切除的技术与指征主要是在结直肠癌患者中制定的。

其他的转移部位 — 一项系统评价确定并分析了62例NSCLC患者，他们接受了针对原发肺癌的根治性治疗，并切除了脑与肾上腺以外部位的孤立性转移灶。最常见的部位包括骨(21%)、肝脏(15%)、肾脏(11%)和脾脏(10%)。关于切除骨[66]或皮肤转移灶的资料极为有限。

●非小细胞肺癌(NSCLC)患者的寡转移状态定义为在有限数量的器官部位出现有限数量的转移灶。这些患者比存在更广泛转移灶的患者可能具有更惰性的生物学。关于寡转移的病灶数量和/或体积尚无共识意见，但大部分研究将3-5个转移灶作为界值。(参见上文‘寡转移状态’)

●初始癌症诊断时有限的转移灶称为“新发寡转移”或“同时性寡转移”。 局部区域病灶接受治愈性治疗后，即使出现新转移灶，病变仍被控制，此时的寡转移称为寡复发(或异时性寡转移)。(参见上文‘表现’)

●对于体能状态良好并有1-3处转移灶的NSCLC患者，我们建议局部治疗联合全身治疗而非单纯全身治疗(Grade 2B)。 此时，我们用手术或消融术治疗所有部位的恶性肿瘤。 然而，应由多学科团队做出局部治疗的决策应，有时可能倾向于单纯全身治疗(如，对于无病间期较短的患者)。(参见上文‘选择进行局部治疗的患者’和‘原发灶和转移灶的治疗’)

●消融治疗联合全身治疗的最佳时机尚未知。 我们通常建议在局部治疗之前给予全身治疗(Grade 2C)，并建议全身治疗的疗程应持续至少3个月，不过我们也认识到实践存在差异。 初始全身治疗的益处在于，能区分真正的寡转移与更为广泛的转移病变，后者不太可能从局部治疗获益。 或者，影像学检查明显可见广泛转移性进展前，可考虑消融治疗，同时推迟全身治疗，尤其是在寡复发或寡进展时(相对于初治病变)。(参见上文‘全身治疗中加入局部治疗’)

●全身治疗的选择受分子学检查结果的影响，与Ⅳ期NSCLC的现行治疗标准相同。

?对于靶向治疗期间出现寡转移复发或进展的患者，我们推荐局部治疗一结束便重启靶向治疗，而非停用靶向治疗(Grade 1B)。 不过，围手术期或放疗期间暂时不用全身治疗可能减少不良反应。 许多病例在局部治疗后会使用二线药物，但如果治疗的寡转移性病变仅位于颅内，继续使用最初的靶向治疗药物也是恰当的。

●虽然手术和/或放疗可作为寡转移性NSCLC的局部治疗手段，但从实践的角度，由于手术的并发症和死亡风险较高，而且NSCLC患者常有的共存疾病会降低手术承受能力，往往首选非手术干预。(参见上文‘技术的选择’)

●转移部位越多，患者预后越差。 其他可能影响预后的因素包括淋巴结受累程度、组织学表现和颅内病变存在与否。(参见上文‘预后特征’)

●有限的脑转移灶可采用切除来积极处理。或者，可考虑通过立体定向放射外科来实施消融剂量的放疗。