脑转移瘤的治疗概述

引言

转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，占所有颅内肿瘤的一半以上。脑转移瘤的主要治疗方法包括手术、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)治疗和全脑放疗(whole brain radiation therapy, WBRT)。

由于外科和放射外科技术在过去数十年间的发展，改善的全身性治疗也已开始在特定癌症类型和基因型的全身及颅内病变控制中显示出更大潜力，对于脑转移瘤的治疗也越来越个体化。

虽然WBRT仍然是许多颅内高肿瘤负荷患者的治疗主要方式，但在适合SRS或手术切除的患者中，WBRT作为辅助治疗的常规用途已发生了改变，因为随机试验显示，尽管辅助性WBRT改善了颅内病变控制率，但并未改善总体生存情况，并且可能因副作用和神经认知功能减退而降低患者的生存质量。

预后评估

在主要治疗方法依赖于WBRT的时期，中位总生存期一般不足6个月，现在脑转移瘤患者的生存情况已有所改善。根据同时期资料，所有主要癌症类型的中位生存期都超过6个月，范围为8-16个月，具体取决于原发肿瘤。

虽然体能状态、颅外病变程度和年龄仍是重要预后因素，但独立递归分级指数(recursive partitioning analysis, RPA)等传统模型已不足以预测个体患者的生存情况。根据癌症类型和分子遗传学诊断进行个体化预后评估的实践在日益增加。

最初开发诊断特异性分级预后评估(graded prognostic assessment, GPA)是基于一项纳入近4000例患者的分析，这些患者在1985-2007年间新诊断为脑转移瘤并接受了治疗。基于多家医疗中心在2006-2017年间诊断的近7000例患者数据，GPA于2020年更新。该模型针对每种主要癌症类型分别推导和验证了组成部分，故各癌症类型的4个GPA风险组具有良好的独立性。

GPA评分项目和GPA组别的中位生存期如下：

●肺腺癌–Karnofsky体能状态(Karnofsky Performance Status, KPS)、年龄、存在颅外转移(extracranial metastases, ECM)、脑转移瘤数量、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)状态；GPA 1-4组的中位生存期分别为7个月、13个月、25个月和46个月(总生存期15个月)

●肺非腺癌–KPS、年龄、ECM和脑转移瘤数量；GPA 1-3组的中位生存期分别为5个月、10个月和13个月(总生存期9个月)

●乳腺癌–KPS、年龄、ECM、脑转移瘤数量和乳腺癌亚型，即基底细胞样型、管腔A型、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)型或管腔B型；GPA 1-4组的中位生存期分别为6个月、13个月、24个月和36个月(总生存期16个月)

●黑素瘤–KPS、年龄、ECM、脑转移瘤数量和BRAF状态；GPA 1-4组的中位生存期分别为5个月、8个月、16个月和34个月(总生存期10个月)

●肾细胞癌–KPS、ECM、脑转移瘤数量和血红蛋白；GPA 1-4组的中位生存期分别为4个月、12个月、17个月和35个月(总生存期12个月)

●消化道癌–KPS、年龄、ECM和脑转移瘤数量；GPA 1-4组的中位生存期分别为3个月、7个月、11个月和17个月(总生存期8个月)

症状处理

脑转移瘤患者的治疗方法与原发性脑肿瘤相似。关键内容包括应用皮质类固醇控制瘤周水肿和颅内高压，治疗癫痫发作，并处理静脉血栓栓塞性疾病。

体能状态良好的患者

体能状态良好患者的治疗目标是：实现对中枢神经系统(central nervous system, CNS)病变的长期控制、尽量减少治疗的早期和晚期不良反应，并维持生存质量。初始治疗的选择主要取决于脑转移瘤的数量和大小。

基础组织学和全身性治疗的作用 — 由于改善的全身性治疗已开始在某些癌症和基因型的全身性及颅内病变控制中显示出较大治疗潜力，脑转移瘤的治疗越来越个体化。虽然手术及放疗仍然是大部分患者的主要治疗方式，但所有治疗都应综合考虑基础组织学类型、全身性疾病状态以及可控制颅内病变的全身性治疗是否可用。

特别是对于黑素瘤、乳腺癌和某些基因型NSCLC(如EGFR基因激活突变、ALK基因易位)所致的脑转移瘤患者，最好实施多学科治疗，这些患者可能符合参与新型或现有全身性治疗临床试验的条件。

单个脑转移瘤 — 对于疑似为转移瘤的单发脑部肿块患者，要考虑的重要因素包括：肿瘤大小和部位、占位效应和水肿的程度、是否有症状、功能状态和全身性疾病，以及患者关于有创治疗的意愿。

引起疾病的原因是转移瘤还是其他病因(如，原发性恶性脑肿瘤、脑脓肿或亚急性脑梗死)的也影响着决策制定。一项随机试验首次显示，与活检加WBRT相比，手术切除加WBRT治疗单发脑转移瘤具有生存期优势，经过筛查的患者中有11%在活检时被诊断为其他病因。

大型肿瘤或诊断不明确 — 对于可外科治疗的较大或伴有严重水肿和占位效应的单发转移瘤，手术切除可以快速缓解症状、实现局部控制。经仔细选择的患者中，相比单纯放疗，手术切除可延长生存期并降低神经系统相关死亡的风险。(参见下文‘手术的有效性’)

若根据临床背景(如，癌症病史久远、没有原发肿瘤转移的证据或很少播散至脑)或影像学表现(如，明显的弥散受限提示脑脓肿，伴有中央坏死的异质性、形状不规则肿块提示恶性胶质瘤)不能确定单发病灶的组织学诊断，也优选手术治疗，如果肿瘤难以暴露，则使用立体定向活检。如果无法实施手术，可能需要进行立体定向活检以指导进一步治疗。

手术的有效性 — 神经外科麻醉和神经外科技术的进步显著提高了手术切除脑转移瘤的安全性，使更多患者可接受该治疗，包括病灶位于脑功能区和非功能区的患者。

3项随机临床试验已在有单发脑转移瘤的患者中比较了手术加WBRT和单纯WBRT。其中2项试验证实了联合治疗有生存获益，并提供了能获益于该方法的患者指征：

●在第一项试验中，48例单发脑转移瘤患者接受手术切除后WBRT治疗或单纯WBRT治疗。治疗方案含有手术的患者局部复发率显著更低(20% vs 52%)，生存期明显延长(40周 vs 15周)，且生存质量更佳。除手术治疗外，与生存期延长显著相关的因素还包括无颅外疾病、术后发生脑转移瘤更迟和年龄更小。

●第二项试验纳入了63例单发脑转移瘤的患者，手术联合WBRT治疗的总生存期明显更长(10个月 vs 6个月)，且患者维持功能独立性的时间更久。获益于外科治疗的多是颅外病变稳定的患者(中位生存期12个月)。伴活动性颅外病变患者的中位生存期仅为5个月，手术治疗似乎无益。60岁以上患者的生存期不及年龄更小的患者。

虽然第三项试验没有显示联合治疗的结局更好，但因为纳入了基线KPS较低的患者，而且伴颅外病变的患者比例更高，所以预后良好患者中的生存益处可能没有显现。

经手术治疗的患者一般需要术后放疗以改善局部控制。(参见下文‘术后放疗’)

风险和并发症 — 与手术切除有关的主要风险包括术后神经症状恶化、感染、颅内出血和围术期脑卒中。不过，手术切除的住院时间往往相对较短(不到5日)，约90%的患者1个月神经系统结局要么稳定要么有所改善。据估计，手术引起永久性轻瘫的风险为8%-9%。在一项研究中，术后无力的危险因素包括术前化疗或放疗，以及RPA分级为Ⅲ级。

接受神经外科手术的脑转移瘤患者在围术期通常会使用预防性抗癫痫药物。无癫痫发作的患者随后可逐渐减少抗癫痫药至停药，通常是在术后第1周之后。癫痫发作风险和围术期抗癫痫药的使用详见其他专题。

术后放疗 — 接受手术切除的单发脑转移瘤患者在术后6-12个月内发生手术部位局部复发的风险为50%-60%。术后WBRT使局部复发风险和脑内其他部位的远处复发风险均减少了一半以上，但不能改善总体生存情况；此外，WBRT可引起乏力、脱发和神经认知损害风险增加，这会降低生存质量。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’)

针对手术腔的SRS已成为术后WBRT的首选替代治疗，大多数接受了脑转移瘤切除术且没有/少有其他病灶的患者均适合SRS治疗。一些观察性研究和2项随机试验支持这种做法，这些研究显示，与WBRT相比，术后SRS可降低神经认知功能减退的风险，并且与术后观察相比，术后SRS能改善局部控制情况。

●一项多中心合作小组试验纳入了194例切除了脑转移瘤的患者，并将其随机分至术后SRS组(根据手术腔容积，单次分割放射剂量为12-20Gy)或WBRT组(30Gy分割为10次或37.5Gy分割为15次)。在6个月时，SRS组患者的认知减退风险低于WBRT组患者(52% vs 85%)，两组的中位总生存期相近(12.2个月 vs 11.6个月)。值得注意的是，SRS组的手术部位控制率比WBRT组更低(6个月时为80% vs 87%，12个月时为61% vs 81%)，总体颅内病变控制率也更低(6个月时为55% vs 81%)。该试验中SRS组的局部复发率相对较高的一个原因可能是，40%的手术腔宽度大于3cm，故接受的单次分割剂量更低，可能不足以控制微小病变。

●另一项单中心随机试验纳入了132例完全切除脑转移瘤(1-3个)的患者，比较了术后SRS(单次分割剂量为12-16Gy)与术后观察。中位随访11个月发现，SRS组的局部控制率高于观察组(6个月时为85% vs 66%，12个月时为72% vs 43%)，两组的中位总生存期相近(17个月 vs 18个月)。对于接受SRS治疗的患者，最重要的局部复发危险因素是术前肿瘤直径大于2.5cm。

局部照射的剂量和分割根据一些因素确定，如手术腔大小、部位和基础组织学。手术腔较小(如直径＜3cm)的患者可采用单次分割SRS，而手术腔更大和术前肿瘤直径＞2.5cm的患者采用多次分割(大分割)SRS可获得更高的局部控制率，同时也能尽量降低放射性坏死的风险。目前正在研究低剂量铯-131腔内近距离治疗能否替代SRS治疗较大的已切除转移瘤。(参见下文‘SRS的并发症’)

局部放疗仍无法消除脑部(术后SRS照射野以外)远处复发的风险，在完成放疗后应每2-3个月复查1次脑部MRI以监测复发情况。在上述试验中，单纯SRS治疗的患者中有20%-38%接受了补救性WBRT治疗。若在切除术后完全延迟放疗，则补救放疗率明显更高，在一项试验中为65%，手术后至出现进展的中位时间仅4个月。(参见下文‘初始治疗后的监测’和‘复发性疾病’)

小型或无法手术的肿瘤 — 对于无法实施手术的小型肿瘤，SRS可替代手术或WBRT。需注意，病灶越大，SRS治疗后的神经毒性也越大、局部失败率越高，因此一般应仅限于病灶直径≤3cm时才考虑SRS而不是手术。(参见下文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’)

对于手术和SRS都同样适合的单发脑转移瘤患者，应根据个体情况进行选择。目前尚缺乏检验效能充分的随机试验来比较单纯SRS与手术+术后放疗。

许多支持使用SRS治疗单个脑转移瘤的对比资料都来自于SRS与WBRT联合应用的报告。目前仅有观察性研究，但可能在分配患者至手术组或SRS组方面存在偏移，故价值有限。例如：

●在一项报道中，共有122例对放疗不敏感组织学类型的单发转移瘤患者接受了WBRT治疗(中位照射剂量为37.5Gy)，随后又接受了1次SRS加强治疗(中位照射剂量为17Gy)。结果显示总体局部控制率为86%，中位存活期为56周。研究结果与上述2项随机试验的手术+WBRT组结果相似，显著优于这些试验中的单纯WBRT组。

●另外2项研究(其中只有很少的患者接受了SRS治疗)比较了SRS治疗与外科治疗的结局，得出了不一致的结果：一项研究提示两组的复发率无差异，而另一项研究提示外科治疗组的结局更佳。

与其他脑转移瘤数量有限的患者一样，对于大多数接受SRS治疗的单个脑转移瘤患者，我们倾向于推迟辅助性WBRT，因为相较避免脑转移瘤复发(通常可经重复SRS或延迟WBRT有效治疗)，大多数患者更看重避免WBRT的早期和晚期副作用。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’和‘复发性疾病’)

多发性脑转移瘤 — 多发性脑转移瘤患者的诊疗方法在过去10年间发生了变化，特别是对于肿瘤数量有限的患者，因为SRS逐渐普及，并且针对某些癌症已研发了更高效的全身性治疗，这些治疗可能改善全身性和颅内的疾病控制。

肿瘤数量有限且直径均小于3cm — 对于脑转移瘤数量有限且适合SRS治疗(即直径＜3cm)的患者，多项随机试验的汇总数据支持在初始治疗时单用SRS。关于在此情况下如何界定“数量有限”目前尚无共识，专家意见不一。随机试验支持初始治疗采用SRS的脑转移瘤数量不超过4个，而一些中心甚至会在一次照射中治疗更多小肿瘤。(参见下文‘单纯SRS的有效性’)

支持SRS治疗最多4个脑转移瘤的有效性和安全性的早期试验在两个治疗组中都使用了WBRT；随后的试验在同一人群中比较了SRS联合WBRT与单纯SRS。试验发现，与单纯SRS相比，虽然辅助性WBRT使颅内病变进展风险降低了约50%，但并未延长总生存期，而且出现副作用(包括神经认知功能减退)的风险增加。(参见下文‘辅助性WBRT的作用’)

单纯SRS的有效性 — 通过使用多个汇聚束，SRS向分散的放射治疗区输送单个或数量非常有限的大剂量辐射。这使得治疗靶区边缘的放射剂量快速降低，附近正常组织受放射剂量的影响无临床意义。直线加速器产生的高能X线、伽马刀产生的γ射线和较少用到的回旋加速器产生的带电粒子(如质子)均有所应用。

SRS能够治疗无法手术切除的深部病变或靠近脑功能结构的病变。SRS通常为单次大剂量照射，但对于较大或靠近重要正常组织(如脑干、视路结构)的治疗靶点，也可采用2-5次的中等剂量分割放疗(即大分割放疗)。

针对不超过3cm肿瘤的对照研究发现，治疗后1年时SRS组的局部控制率约为70%。虽然传统上SRS被用来治疗数目有限的肿瘤，但关于新诊断为脑转移瘤患者的前瞻性非对照研究表明，单次SRS可治疗多达10个总体积≤15mL的转移瘤，其治疗效果与转移灶更少的患者相似且毒性反应并没有增加。

影响肿瘤控制的因素包括放射剂量和肿瘤体积。例如，针对80例患者共126个病灶的治疗结果进行多变量分析发现，最小肿瘤照射剂量是决定肿瘤是否会复发的唯一重要影响因素(照射剂量≥14Gy的局部控制率为90%，而照射剂量＜14Gy的局部控制率＜50%)。其他大型回顾性研究发现，肿瘤表型是另一个独立影响肿瘤控制的因素，囊性和坏死性肿瘤比实体肿瘤更容易复发。

与WBRT治疗相比，SRS的有效性似乎与原发肿瘤的类型无关。对放射治疗相对不敏感的组织学类型(如肾细胞癌、黑素瘤)的疾病控制率与对放疗相对敏感的肿瘤类型(如乳腺癌、NSCLC)相近。SRS的放射生物学详见其他专题。

单纯SRS治疗后的复发率 — 当患者采用单纯SRS治疗时，25%-50%的患者在术后最初6-12个月内发生新发或复发性脑转移瘤。单纯SRS治疗后早期复发的危险因素包括：存在进行性或广泛性全身性疾病、脑转移瘤数目较多和某些肿瘤组织学类型及亚型，如三阴性乳腺癌、黑素瘤。

一项回顾性研究纳入了464例接受单纯SRS初始治疗的脑转移瘤患者，发现出现肿瘤颅内远处复发的中位时间为4.9个月；27%的患者在初始治疗后中位时间5.6个月接受了补救性WBRT治疗。HER2阳性的乳腺癌患者初始治疗后距补救性WBRT的时间间隔最长(9.5个月)，低分化肺癌和黑素瘤最短，分别为3个月和3.3个月。一项较大型的回顾性研究结合上述和其他治疗前危险因素制成一个列线图，用于预测单纯SRS治疗后6个月和12个月的无WBRT生存概率，可能有助于患者咨询。

因此，应通过连续影像学检查来密切随访单用SRS治疗的患者，旨在早期发现新发病变以便开展有效的补救性治疗。(参见下文‘初始治疗后的监测’和‘复发性疾病’)

SRS的并发症 — SRS治疗后12-48小时会出现短暂性肿胀，可能引起急性神经系统症状，可包括轻度恶心、头晕或眩晕、癫痫发作或新发头痛。放射外科治疗前后使用短疗程类固醇可能有助于预防或尽量减轻SRS相关急性毒性。

SRS治疗脑转移瘤的最常见晚期并发症是放射性坏死，约10%的经治疗肿瘤在治疗后6个月至数年间出现了此并发症。据报道，术后SRS治疗后的放射性坏死发生率为4%-18%。

脑转移瘤患者发生放射性坏死最重要的两个危险因素是，同一病灶的既往照射(采用SRS或WBRT)和病灶大小(肿瘤体积越大，风险越高)。对于既往经SRS治疗的肿瘤，在再治疗的12个月内，发生症状性不良放疗反应的风险高达20%。对大于2cm的肿瘤采用大分割SRS而非单次SRS或能降低放射性坏死的风险。

靶向治疗和免疫治疗也可增加放射性坏死风险。大多数证据都源自病例系列研究和回顾性研究，而且尚不清楚SRS治疗的顺序和时机有何作用。一项回顾性研究纳入了180例在6年间接受SRS治疗脑转移瘤的患者，在SRS治疗后中位时间9.5个月时，有22%发生了治疗相关的影像学改变或经活检证实的坏死。与接受细胞毒化疗的患者(17%)相比，接受免疫治疗(38%)或靶向治疗(25%)的患者风险更高。一项较大型观察性研究发现，无论基础组织学类型如何，接受过免疫治疗的患者在SRS后出现放射性坏死的风险升高至2.5倍。另一项纳入137例黑素瘤脑转移患者的研究中，所有患者均接受了免疫治疗(主要使用易普利姆玛)，结果发现SRS治疗后中位时间6个月时的放射性坏死发生率为27%。

发生放射性坏死的患者可无临床症状(约占50%)，也可表现为与脑水肿有关的神经系统定位体征和症状。影像学检查通常显示之前接受SRS的部位强化增强并伴有周围水肿。治疗主要是对症使用皮质类固醇。病情严重或类固醇依赖的患者可能需要接受切除术或使用贝伐珠单抗。

尚未充分研究SRS对神经认知的长期影响，但从现有资料来看令人放心。影像学检查发现，在单纯SRS治疗的患者中，室周和皮质下白质改变(即白质脑病)的情况有所累积，但发生率低于经WBRT治疗的患者。一项研究纳入了92例接受SRS和其他治疗的患者并中位随访40个月，结果发现SRS治疗后1年、2年、3年及4年的任意分级白质脑病的患病率分别为42%、60%、73%和84%。虽然联合WBRT治疗患者(占队列的25%)的风险更高，但这种改变在单纯SRS治疗的患者中也有累积。其他危险因素包括治疗的肿瘤数量更多和颅骨的SRS总剂量更高。目前还不清楚这些改变的临床意义。

辅助性WBRT的作用 — 对于脑转移瘤数量有限、所有病灶均适于SRS治疗的患者，辅助性WBRT的作用已发生了改变。虽然WBRT曾被视为标准治疗，但专家们越来越倾向于个体化方案，因为不断累积的随机试验数据表明，颅内病变控制的改善常被治疗副作用抵消，而不进行WBRT也不会影响总生存情况。

缺乏总体生存获益可能是因为其他致死原因的竞争风险，也可能是因为使用了更有效的补救性方法(包括重复SRS)和对一些病例更有效的全身性治疗。某些疾病已有全身性治疗并可获得相似的颅外和颅内缓解率，包括黑素瘤和某些NSCLC亚型，例如，伴EGFR突变或ALK易位的亚型。

2014年一篇纳入5项随机试验(663例患者)的meta分析发现，SRS后或手术后加用WBRT使患者1年颅内病变进展的相对危险度降低了53%(RR 0.47，95%CI 0.34-0.66)，但未改善总体生存情况(HR 1.11，95%CI 0.83-1.48)。

在最大的一项试验中，有1-3个脑转移瘤的359例患者在接受针对转移瘤的确定性治疗(199例接受了SRS，160例接受了手术治疗)后被随机分入WBRT治疗组或观察组。这一试验的关键结果包括以下：

●与观察组相比，确定性治疗后进行WBRT治疗的患者的2年初始治疗部位复发率显著降低(在初始手术治疗者中：59% vs 27%；在初始SRS治疗者中：31% vs 19%)。WBRT还可减少转移率(在初始手术治疗者中：42% vs 23%，在初始SRS治疗者中：48% vs 33%)。

●在完成基线和随访调查问卷的患者亚组中(45%的参与者在12个月时仍存活)，观察组9个月时的总体健康相关生存质量评分更好，但1年时评分与WBRT组相近[89]。观察组的其他领域评分(如身体机能、乏力)在早期也优于WBRT组，但在1年时两组评分相近。未进行正式的神经认知功能检查。

●两组的总体生存时间差异无统计学意义(WBRT组和观察组的中位生存时间分别为10.9个月和10.7个月)。

一项小型随机试验也发现，与单纯SRS治疗相比，SRS联合WBRT治疗更可能造成学习和记忆功能下降，提出WBRT可能损害认知功能和生存质量的顾虑。

美国北部中央癌症治疗协作组(联盟)开展了一项较大规模的随机试验，证实了这些影响。该试验将有1-3个脑转移瘤的213例患者(68%的原发灶为肺)随机分至SRS+WBRT组或单纯SRS组。结果发现，WBRT+SRS组更可能发生认知功能减退(92% vs 64%)，该结局的定义是治疗后3个月时，6种认知功能测试中的任意一种较基线水平降低超过1个标准差(standard deviation, SD)。与其他试验相似，相比于单纯SRS，加用WBRT提高了颅内肿瘤控制率(6个月：88% vs 65%；12个月：85% vs 50%)，但未改善总生存情况(HR 1.02，95%CI 0.75-1.38)。随后一项纳入手术患者的试验也发现，WBRT组的认知结局比SRS组更差，两组的总体生存情况无差异。(参见上文‘术后放疗’和 “颅脑照射的晚期并发症”，关于‘对神经认知功能的影响’一节)

高肿瘤负荷或多发性大肿瘤 — 对于大多数总体肿瘤负荷很高的患者，包括存在多个大肿瘤的患者，WBRT仍是标准的初始治疗方法。少数患者存在大量转移灶但以一个较大肿块为主，此时先手术切除主要肿块再行放疗可能有益。(参见上文‘大型肿瘤或诊断不明确’)

对于经仔细选择的患者，尤其是存在致癌基因突变的NSCLC和黑素瘤患者，初始全身性治疗结合密切的脑部监测(延迟放疗)在逐渐取代初始放疗。

WBRT的有效性 — 若体能状态良好的患者不适合SRS或手术，WBRT的主要目标是改善转移瘤和周围水肿引起的神经功能障碍，并防止神经功能进一步恶化。研究对象主要为NSCLC患者和乳腺癌患者的随机试验显示，WBRT治疗患者的中位生存期为4-6个月。

使用WBRT的总体反应率为40%-60%。影像学反应在乳腺癌患者和SCLC患者中更为常见，而在有诸如黑素瘤或肾细胞癌这类组织学类型的患者中相对少见[90]。实体小肿瘤比坏死性或囊性大肿瘤更可能产生反应。

WBRT的神经功能改善率通常不太好，25%-40%的患者在接受WBRT后病情稳定或症状改善。

剂量和分割 — 最常使用的方案是总照射剂量30Gy，分为3Gy/d，共10次。具体病例的治疗方案取决于神经系统症状严重程度、全身性疾病严重程度和医生偏好。

剂量和分割方案应考虑到患者的整体临床状态，以最大程度缓解症状并尽量减少远期并发症风险。对于预后相对较差的患者，我们使用总剂量30Gy，3Gy/d的放疗方案。相比之下，预后更好的患者可分割成更长时间的治疗，以降低迟发性CNS毒性的风险。对于此类患者，我们使用更高的总剂量、更小的分割剂量(如，总剂量40-45Gy，分为1.8-2.0Gy/d)进行治疗。

目前已经研究了超速分割方案、在预后良好亚组中逐步增加剂量、使用加速分割和放射增敏剂，但均未显示出任何优于常规放疗的益处。

美金刚和避开海马 — 对于大多数需要WBRT的患者，建议使用美金刚联合避开海马的调强放疗(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)，以预防认知功能减退。

早期和晚期副作用 — WBRT最常见的急性副作用是乏力和脱发。

开始WBRT治疗后可能诱发或加重脑水肿。因此，如果有证据显示存在明显水肿或占位效应，无论采用何种放射剂量和分割方式，在进行WBRT治疗前都应至少接受48小时的皮质类固醇治疗。对于这类患者，皮质类固醇治疗应贯穿整个放疗过程，然后根据耐受情况减少剂量。转移灶较小且无占位效应的患者可能不需要皮质类固醇。推荐的皮质类固醇治疗方案参见其他专题。

在WBRT治疗期间通常不应联合使用靶向治疗，例如EGFR抑制剂、恩美曲妥珠单抗、BRAF抑制剂，因为这可能会增加毒性，包括皮肤反应。

尽管大多数接受WBRT治疗脑转移瘤的患者生存期有限，但生存期较长的患者可能出现严重影响日常活动能力的晚期并发症。这些并发症包括：

●白质脑病和脑萎缩，导致神经认知功能减退和痴呆

●放射性坏死，出现与坏死部位有关的症状

●正常压力性脑积水，引起认知功能障碍、步态障碍和膀胱功能障碍

●神经内分泌功能障碍，甲状腺功能减退最常见

●脑血管病

晚期并发症风险与下列因素有关：总照射剂量、分割剂量大小、患者年龄、病变范围及就诊时的神经功能损害。WBRT的晚期并发症详见其他专题。

体能状态差的患者

预后不佳和/或体能状态差的患者通常不需要积极的脑转移瘤治疗。对于大多数此类患者，其总体生存情况更可能由颅外病变的活动性和严重程度决定，而不是由成功控制脑转移瘤决定。

如果需要积极治疗，传统上WBRT是首选方法，但此时应用SRS的经验也在逐渐增长。至少一项研究提示，如果患者的体能状态差是由脑转移瘤所致且不伴未受控制的全身性疾病时，采用SRS进行积极治疗可能改善生存情况。

此外，对于病灶数量有限的预后不良患者，SRS有取代WBRT的趋势，因为SRS可在一日门诊操作中完成，而分割WBRT则需要多次就诊。(参见上文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’)

虽然基于观察性研究结果，普遍认为与使用皮质类固醇相比，WBRT能使生存期延长数月，但尚缺乏在预后不良患者中直接比较WBRT和单纯支持治疗的随机试验。

迄今唯一的前瞻性资料来自英国医学研究理事会的一项试验，该研究在不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者中比较了WBRT(20Gy，分为5次，一日1次)与最佳支持治疗。该试验原本计划招募1000多例患者并随机分组，但招募速度比预期慢，最终在7年内入组了538例患者。WBRT组与最佳支持治疗组患者的总生存期相近(9.2周 vs 8.5周)。主要结局指标质量调整生命年均数也相近(46日 vs 42日)。尚不清楚这些结果是否也可概括NSCLC以外的组织学类型；此外，相比其他同时期试验的WBRT对照组，该试验中两个治疗组的中位总生存期均较短(约2个月)，提示该试验存在入组偏倚，纳入了更多预后不良的患者(40%的患者KPS评分＜70)。

初始治疗后的监测

应通过脑部MRI或对比增强CT随访脑转移瘤患者，以发现疾病复发或新发病变的早期证据，尤其是在未行辅助性WBRT的患者中。

我们通常在初始治疗后1个月时再次进行影像学检查，之后每2-3个月复查1次。对于存活超过1年的患者进行持续性CNS监测的时机，可根据临床症状、全身性和颅内病变的控制情况及全身性治疗而个体化确定。

复发性疾病

高达50%的脑转移瘤存活患者会在初始治疗后6个月到1年内出现新发病变或已治疗的病灶进展。复发性疾病可采用补救性SRS、手术或WBRT治疗，具体选择取决于患者的整体情况和疾病的严重程度与部位。

既往经SRS治疗的病灶 — 对于既往经过SRS治疗的病变，必须仔细区分早期复发与治疗效应，后者有时称为假性进展。治疗效应多种多样，可能为无症状的病灶周围轻度增强和水肿(之后会消退)，也可能为经活检证实的放射性坏死。

若存疑，尤其对于症状极轻微的病变，通常在进一步治疗肿瘤前，最好通过连续影像学检查(间隔时间短)保守地监测影像学改变。偶尔需行活检来区分治疗效应与进展性肿瘤，并指导下一步治疗。

额外放疗 — 当初始治疗后出现新发或复发性肿瘤时，越来越多体能状态良好且颅外病变稳定的患者选择SRS。对于既往未经治疗的肿瘤，局部控制率预期与初始治疗所达到的局部控制率相近。局部复发的危险因素包括黑素瘤和肿瘤较大。(参见上文‘单纯SRS的有效性’)

SRS的剂量和分割应根据病变大小和既往治疗确定。目标病变曾接受过WBRT或SRS治疗的患者发生放射性坏死的风险更高。(参见上文‘SRS的并发症’)

对于经仔细选择的、不适合进行手术或SRS的患者，再次使用WBRT治疗或脑局部再放疗可能有一定益处。关于剂量分割目前尚未达成共识；小型研究中的剂量方案从2周8Gy到3周30.6Gy不等(2周的中位照射剂量约为20Gy)。

尚不清楚最早可在初始放疗后多久进行再次放疗。我们建议至少间隔4-6个月。再次放疗有可能超出脑部耐受，可能在长期存活的患者中造成迟发毒性。然而，对于预期寿命有限的患者，医生必须权衡放射诱发的症状性晚期神经毒性风险与短期症状缓解。

手术治疗 — 对于经严格选择、有一个主要病灶的复发性脑转移瘤患者，如果疾病其他方面控制良好，手术切除可能有益。

近距离治疗将放射源直接植入脑肿瘤或手术腔内，对肿瘤或在其附近进行局部放疗，该治疗偶尔联合手术用于既往治疗过的病灶。近距离治疗可以输送比外照射更高的剂量，同时又能限制周围脑组织受到的照射。

目前也在研究其他局部治疗技术(如，激光间质热疗)用于复发性脑转移瘤及放射性坏死。

全身性治疗 — 全身性治疗在控制颅内转移性疾病中的作用正在发生变化，免疫治疗和靶向治疗已经在某些癌症的全身性和颅内病变控制中发挥更大的潜力。

治疗进步最明显的是黑素瘤和某些NSCLC亚型，例如有EGFR突变或ALK易位的亚型。

在其他癌症患者中，传统的细胞毒药物偶尔会使复发性或进展性脑转移瘤患者获得短暂的、有临床意义的治疗反应。

驾驶

对于癫痫未发作过的脑转移瘤患者，关于驾驶或操作危险设备的恰当推荐尚不明确。

认知功能和详细神经系统检查基本正常的患者没有驾驶的医学禁忌。但存在任何神经功能障碍的患者，神经反射可能较慢，判断能力可能不完全正常。若怀疑反射慢或判断力受损，进行正式的驾驶评估可能有帮助。

有癫痫发作史的患者的驾驶相关内容详见其他专题。(参见 “癫痫发作和癫痫患者的驾驶限制”)

总结与推荐

●在特定患者中，脑转移瘤可通过积极的局部治疗而得到有效缓解。由于颅外疾病常常限制患者的预期寿命，积极治疗一般仅用于预期存活时间足以获益于积极治疗的患者。

●生存改善的最强预测指标包括体能状态良好、年龄较小(＜65岁)及颅外疾病得到控制。由于更有效的全身性治疗陆续问世，基础癌症组织学和基因型的预后意义越来越重要。(参见上文‘预后评估’)

●由于全身性治疗的进步已经在某些类型和基因型癌症的全身性及颅内病变控制中显示出更大潜力，脑转移瘤的治疗变得越来越个体化。虽然手术及放疗仍是大部分患者的主要治疗方式，但所有治疗都应综合考虑基础组织学类型、全身性疾病状态以及可控制颅内病变的全身性治疗是否可用。(参见上文‘基础组织学和全身性治疗的作用’)

●体能状态良好和全身性疾病负担较轻的患者预后相对良好，此类患者的初始治疗方式应根据以下因素个体化选择：脑转移瘤的数量、大小和部位、基础癌症组织学和可用的全身性治疗。

?对于单个脑转移瘤，我们推荐手术切除或立体定向放射外科(SRS)治疗，而不是单纯全脑放疗(WBRT)(Grade 1B)。(参见上文‘单个脑转移瘤’)

-对于有症状的大肿瘤、伴广泛水肿的肿瘤以及诊断不确定时，通常需要手术切除。较小或无法实施手术的单个肿瘤可用SRS治疗代替手术。(参见上文‘大型肿瘤或诊断不明确’和‘小型或无法手术的肿瘤’)

-对于大多数接受了手术切除的患者，我们建议行手术腔局部放疗(单次或多次分割SRS)，而非辅助性WBRT或观察(Grade 2B)。(参见上文‘术后放疗’)

?对于大多数脑转移瘤数量有限的小肿瘤(＜3cm)患者，我们建议单纯SRS而非SRS+辅助性WBRT(Grade 2B)。虽然辅助性WBRT可改善颅内疾病控制，但不会改善此类患者的总体生存情况，反而可能因副作用和神经认知功能减退而降低患者的生存质量。(参见上文‘肿瘤数量有限且直径均小于3cm’和‘辅助性WBRT的作用’)

?对于大多数体能状态良好但不符合SRS或手术条件(由于肿瘤数量多或多发巨大肿瘤)的患者，WBRT仍是主要治疗方法。对于某些组织学类型肿瘤，如存在致癌基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤，此时越来越倾向于首选全身性治疗而非WBRT。

●若患者体能状态差或因颅外疾病导致预期寿命相对较短，则应根据患者意愿、颅内疾病负荷与可用的其他全身性治疗来个体化选择WBRT、SRS或单纯支持治疗。(参见上文‘体能状态差的患者’)

●对于大多数采用WBRT治疗脑转移瘤的患者，我们建议使用避开海马的调强放疗(IMRT)联合美金刚，以降低神经认知毒性风险。(Grade 2C)。转移瘤距离海马不足5mm的患者应接受常规WBRT。我们会缓慢增加美金刚的剂量，启动WBRT时以5mg/d开始使用美金刚，一周增加1次剂量、每次增加5mg，直到达到10mg一日2次的目标剂量。WBRT结束后继续使用美金刚不超过6个月。

●即使进行最大限度的治疗，许多患者的中枢神经系统(CNS)肿瘤仍会复发或进展。对于既往采用SRS治疗的病变，必须仔细区分早期复发与治疗效应。复发性疾病的治疗方案包括再放疗、手术(用于特定患者)和全身性治疗。(参见上文‘复发性疾病’)

●症状管理是所有脑转移瘤患者的重要治疗内容。应使用皮质类固醇控制瘤周水肿。也可能需要治疗肿瘤相关的其他并发症，例如癫痫发作或静脉血栓栓塞性疾病。