疑似肺癌患者的初始评估、诊断及分期概述

引言

肺癌是全世界男性和女性癌症死亡的首要原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占大多数(约85%)，其余主要为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。大多数患者是因为出现疑似肺癌的症状或偶然发现胸部影像学相关异常而接受诊断性评估。初始评估的目的在于获取足够的临床和放射影像学信息，以指导诊断性组织活检、分期和治疗。

本专题将综合概述疑似肺癌患者的初始评估、诊断及分期。通常情况下，针对疑似NSCLC患者与疑似SCLC患者的方法相同，但大部分资料来源于疑似NSCLC患者。因此，本专题通篇都会常提到“NSCLC”。具体患者的诊断分期方法以及NSCLC患者的组织活检方法和治疗见其他专题。

评估的总体目标和时机

对于每一名疑似肺癌患者，总体目标都是及时诊断和准确分期，以便开展相应治疗。应根据患者个人价值取向和意愿、临床表现及诊疗机构的专业技术，对一般策略做个性化调整。

目标 — 疑似肺癌患者初始评估主要包括以下内容：

●疾病的临床程度和分期

●首次组织活检的最佳靶点和方式

●具体组织学亚型

●是否存在影响治疗方案和结局的共存疾病、继发性并发症和副肿瘤综合征

●影响诊断和治疗方案的患者价值取向和意愿

优选的方法是以影像学检查为指导，以有创活检为工具来明确组织病理学诊断和分期。如果可行的话，应针对可以查出最晚分期的异常行有创活检，以同时完成诊断和分期。但部分患者需要多次影像学检查和/或侵入性组织取材。尽管影像学检查和取材往往是分开描述的，但在实践中诊断和分期路径常是同步的。例如，胸膜腔穿刺取胸腔积液送细胞学检查，或者经支气管对肿大的纵隔淋巴结取针吸活检，均可提供诊断和分期数据。

没有哪一种诊断流程能够充分解决肺癌疾病模式的复杂性和变异性。当地专业技术和资源，以及医疗机构和医疗体系的因素，可能会影响具体采用的方法。多学科团队可能有助于制定检查计划，以便及时启动治疗。

评估的及时性 — 尽管资料并未达成一致，但专家普遍认同的是，对疑似肺癌患者的初始评估应及时高效地完成。大多数患者可在门诊完成检查。但某些患者因素，包括共存疾病，如呼吸衰竭、咯血、严重影响日常活动能力的脑/骨转移，可能会让临床医生决定在院内完成诊断性检查。如果担心SCLC，例如，较大的中央型肿瘤或有纵隔巨块病变的证据，及时做出适宜诊断特别重要。(参见下文‘鉴别诊断’)

尽管一些观察性病例系列研究显示，采用体系驱动干预(如，多学科诊所和肿瘤小组、卫生保健及医院相关的快速检查体系)可缩短启动治疗的时间，但很少有研究报道该干预可改善对患者有重要意义的结局。我们倾向于对能够忍受症状且无并发症证据的患者在6周内完成初始评估。虽然大多数NSCLC生长缓慢，倍增时间一般为90-180日，但部分病例生长迅速，可在评估期间进展。一项病例系列研究发现，在4周、8周和16周时，分别有13%、31%和46%的患者出现进展，分别有3%、13%和13%的病例新发远处转移。这些资料提示，对于部分延迟8周或更久才完成评估的患者，重新用影像学检查评估分期是有帮助的。

患者价值取向和意愿 — 对疑似肺癌患者的初始评估务必要建立良好的沟通，以便充分地评估患者的目标。患者的意愿差异非常大，有的患者愿意接受以治愈为目的的积极检查，而有的患者只愿意接受很少的检查或不检查，只接受对症治疗。早期明确患者意愿有助于医患双方共同决定日后的诊断和治疗方案。

临床表现

体征和症状 — 大多数出现肺癌相关临床症状或体征的患者，已属晚期。最常见的首发表现如下：

●咳嗽-50%-75%

●咯血–25%-50%

●呼吸困难-25%

●胸痛-20%

少见的表现包括远处转移或副肿瘤综合征的症状和体征或实验室检查异常。如果疑似肺癌的患者具有以上任意表现，应做额外检查。(参见下文‘实验室检查’和‘放射影像学分期’)

只要是当前或既往吸烟者新发咳嗽或咯血，都要怀疑肺癌。NSCLC和SCLC的症状相似，极少有临床表现能可靠地区分两者。提示SCLC的特征包括：症状快速进展、出现副肿瘤综合征(如，抗利尿激素不适当分泌综合征)、巨块型多站纵隔淋巴结转移、上腔静脉综合征、骨转移和脑转移。相反，Pancoast综合征和高钙血症更常见于NSCLC。

肺癌可能出现的各种临床症状和体征，包括副肿瘤综合征，将单独详细讨论。(参见 “肺癌的临床表现”)

初始影像学检查 — 无症状患者可能在筛查时或偶然发现影像学异常后就诊。症状提示肺原发癌或转移癌的患者，初始影像学检查为胸片。应尽一切努力拿到并评估之前的胸部影像学检查，确定查出的异常存在的时间和生长方式。胸部CT上呈实性、且至少2年大小保持稳定的肿瘤为肺癌的可能性很低。非实性和部分实性的恶性结节通常生长更为缓慢，因此这类病灶要保持稳定达更长时间才能排除恶性。

若胸片所见提示癌症或其并发症，应继续行胸部对比增强CT来评估。(参见下文‘放射影像学分期’)

不论症状如何，出现以下特征时应进一步评估肺癌：

●胸片示新发或逐渐增大的局灶性病变、胸腔积液、胸膜结节、肺门或气管旁淋巴结增大、支气管内病变、阻塞性肺炎，或节段性/大叶性肺不张。

●以下CT表现提示孤立性肺结节为恶性：病灶大(如，＞15mm)、不规则或毛刺状边界、位于上叶、厚壁空洞、毛玻璃样病灶中存在或新发实性成分，复行影像学检查发现病灶生长。如果已知或疑似胸外恶性肿瘤的患者出现肺部多发结节，则高度提示肺转移。

估计肺癌概率 — 根据临床信息(如，患者年龄、性别、家族史、有无肺气肿)和结节的放射影像学特征，可估计肺癌的概率。若根据症状、CT所见或概率计算怀疑肺癌而尚未完成正式的CT分期，则应根据原发瘤(TumorNode Metastasis分期中的T因素)和淋巴结(N)完成正式CT分期。

初始评估

本文使用第8版TNM方案来探讨肺癌分期。

临床 — 所有疑似肺癌的患者都应接受全面的病史评估和体格检查。存在症状或体征通常提示晚期疾病，预后不良。临床评估应以症状为导向，特别要注意可能提示转移的肺外症状。例如：

●若出现髋部疼痛，应行髋部X线平片检查(M1b期)

●若出现Horner综合征(同侧上睑下垂、无汗和瞳孔缩小)，需行肺上沟MRI(T3期)

●若出现神经系统症状，应行脑或脊髓影像学检查(M1b期)

●若出现低血压伴窦性心动过速和奇脉，应行超声心动图评估恶性心包积液(M1a期)(参见下文‘转移灶影像学检查’)

我们倾向于以症状为导向的评估，因为这样可以选择适宜的影像学和实验室检查来发现淋巴结病变、转移和副肿瘤综合征。一篇纳入25项研究的meta分析评价了临床评估检出转移灶的作用，结果显示：详尽的临床检查对脑转移、腹部转移和骨转移的阴性预测值很高，分别为95%、94%和89%。此外，症状也可提示预后。一项纳入1266例肺癌患者的队列研究发现，无症状或症状归咎于原发瘤的患者，其预后优于有症状和体征提示转移的患者。

实验室检查 — 如果胸部影像学检查提示肺癌，我们会行以下实验室检查：

●全血细胞计数

●电解质

●血钙

●碱性磷酸酶

●丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素

●肌酐

●白蛋白和乳酸脱氢酶(非必需)

详细的临床检查联合实验室检查可预测肺癌患者(尤其是NSCLC)发生转移的可能性。出现异常检查结果应另行影像学检查，以指导诊断和分期检查。例如：

●肝功能检查异常可能是由于肝转移，应行肝脏影像学评估。(参见下文‘转移灶影像学检查’)

●若血钙升高，应另行影像学检查评估骨转移，和/或行诊断性检查评估原发瘤的副肿瘤表现。

●碱性磷酸酶升高可能是由于肝转移或骨转移，应测定γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT)。GGT若正常则评估骨转移；若异常则评估肝转移。

诊断性检查耗时太久最终可能会耽误癌症确定性治疗的时间，增加治疗难度。因此，对于有副肿瘤综合征症状或体征的患者，应在评估NSCLC的同时评估副肿瘤综合征。疑诊副肿瘤综合征患者的评估将在以下章节讨论：

●肌肉、神经和骨的副肿瘤综合征

●内分泌副肿瘤综合征

血清肿瘤标志物对NSCLC没有广泛的临床效用，不推荐常规使用。

放射影像学分期

概述 — 疑似肺癌(尤其是NSCLC)患者的临床分期始于放射影像学检查。在活检前确定最高放射影像学分期有助于选择最有利于诊断的组织取材方法。我们及其他同行一致认为，所有疑似NSCLC的患者均应接受以下检查：

●胸部对比增强CT影像学检查

●上腹(包括肝脏和肾上腺)影像学检查，通常是将胸部CT延伸到上腹

●有症状或局灶性异常时，或胸部CT示晚期疾病时，应针对可能的转移部位行影像学检查(参见下文‘转移灶影像学检查’)

对所有疑似NSCLC的患者常规行全身PET或PET/CT的弊和利(改善生存或减少无用的开胸术)，相关资料不一致。在大型随机试验更有力地证明常规行PET或PET/CT可以改善生存或明显减少开胸手术之前，我们仍倾向于以症状和/或CT为导向的策略。(参见下文‘全身PET检查’和‘PET/CT’)

CT和部分病例中的PET可以无创地评估肿瘤大小(T)、纵隔淋巴结增大(N)和可能的胸内/胸外转移(M)。虽然患者必须做组织活检来确诊，但这些影像学检查是初始评估TNM分期的基础，还能帮助指导临床医生选择最佳的组织取材部位。

利用CT或PET评估时，没有哪个标准能够理想地判定转移性淋巴结肿大。小淋巴结可能存在隐匿性恶性病灶，而有些FDG摄取率不高的病灶也可以是恶性的。但符合以下标准时，应考虑纵隔淋巴结转移：

●横断面CT上病灶的短轴直径＞1cm，和/或

●PET显示病灶的FDG摄取率大于纵隔血池的FDG摄取率

CT和PET的主要缺点在于其判断NSCLC分期的准确性都不高。当地患者中结核或组织胞浆菌病等肉芽肿性疾病的患病率是影响PET结果解读的重要因素。因此，除了巨块型融合性纵隔病变可能例外，其他所有通过CT或PET查出的疑似纵隔转移灶仍需组织学评估纵隔淋巴结才能做到准确分期和排除其他可能的诊断。(参见下文‘胸部CT’)

CT和PET的敏感性(分别是55%和80%)和特异性(81%和88%)相对低下，可能遗漏隐匿性癌(假阴性)，还可导致患者错失治愈性开胸手术治疗的机会(假阳性)。因此，CT和PET作为分期检查主要用于帮助确定最佳的活检方式，使患者得到准确的组织学分期，避免无用的外科手术。CT和PET的准确性和组织活检的方法将单独讨论。

不必对所有患者常规行胸外影像学检查来寻找转移灶，而是应该根据症状和查体异常有针对性地进行。Ⅲ-Ⅳ期NSCLC更常存在隐匿性脑转移，部分专家认为这些患者需常规行脑部影像学检查，但很少有证据表明早发现早治疗隐匿性转移可改善结局。如果没有MRI，应使用脑部CT。PET检查脑转移的敏感性差，故很少用于检查脑部NSCLC。(参见下文‘转移灶影像学检查’)

胸部CT — 所有疑似肺癌的患者均应接受胸部CT。最好行静脉造影增强，因为其能够区分血管结构与原发瘤侵犯纵隔或淋巴结转移。检查范围还包括肝脏和肾上腺。CT能够评估大多数患者的肿瘤解剖学位置和大小(T)、淋巴结(N)，还有胸膜、肝脏和肾上腺转移(M)。CT示纵隔淋巴结受累的患者大多需要取纵隔组织活检(即，纵隔分期)来确诊疑似的纵隔淋巴结病变，但巨块型纵隔肿瘤(A组，见下文)患者可能例外。这里将讨论CT在疑似NSCLC的评估和分期中的作用。

CT的主要优势在于其能准确界定肿瘤在胸内的解剖位置，进而指导组织活检，以明确组织病理学诊断和分期。例如，CT常能准确识别T3-T4期病灶(即，肿瘤体积大，侵袭周围骨性或纵隔结构)，还能找出检出率高的活检部位，包括N1-N3淋巴结。CT还能找出肿瘤引起的肺不张或阻塞性肺炎(T2期)；胸内及胸外转移，这些病变可能需要另行检查(如，行MRI检查臂丛或骨受累)；CT也能查出合并的肺疾病(如，肺气肿)，其可能影响活检选择或手术资格。

有人提出根据CT结果将肿瘤分为4大放射影像学类型，以帮助进一步的诊断性检查和分期。这些分组对应的CT表现如下：

●A组–巨块型肿瘤包绕/侵犯纵隔结构，以致无法鉴别单个淋巴结与原发肿瘤

●B组–有散在的淋巴结增大(＞1cm)，但尚能区分单个淋巴结与原发肿瘤

●C组-中央型肿瘤，淋巴结大小虽正常，但淋巴结转移风险增加(即，N2/3受累的风险高)

●D组-N2/3受累或远处转移的风险低(即，外周型T1期肿瘤)

将患者分为以上几类有助于指导临床医生选择组织活检的靶点。例如，A组患者不符合手术治疗的条件。这时活检的重点是以最安全的方式诊断肿瘤，而影像学检查则可以作为分期方法。相反，对于所有可疑的散在淋巴结肿大患者(B组)，有创性纵隔活检，特别是目标淋巴结的活检，对于准确分期非常重要。

CT的主要缺点在于其识别纵隔转移的准确率低。2013年一篇系统评价汇总了43项研究，评价了CT用于7368例疑似NSCLC患者的纵隔分期的准确性。CT阳性是指图像上淋巴结短径＞1cm(纵隔转移率为30%)。CT预测纵隔淋巴结受累的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为55%、81%、58%和83%。因其敏感性和特异性低，所以不能可靠地准确判定NSCLC的纵隔分期。因此，除了巨块型纵隔病变以外，大多数病例需行组织活检以证实疑似的区域淋巴结受累。

全身PET检查 — 尽管全身PET广泛用于常规分期检查，但该做法的价值尚未得到一致认可。尽管全身PET检查隐匿病灶的准确性比CT更高，但其不能改善生存；至于其能否降低无用的开胸手术的风险，证据也是相互矛盾。因此，应在遗漏隐匿性疾病的风险、患者的意愿和当地的专业技术的背景下，考虑PET作为分期工具的应用。我们倾向于将PET选择性用于CT分期为T2或T3期可切除的病变，以寻找隐匿性转移，或是用于手术并发症风险高的患者。如果PET结果为阳性，除了巨块型纵隔肿瘤(A组)以外，其余病变仍需取组织活检来确诊疑似的病变。这里将讨论PET在纵隔分期中的价值。

PET的解剖学分辨率有限，但可以显示原发瘤、纵隔病变和潜在远处转移灶的代谢活动。阳性PET结果的判定标准尚不统一，标准摄取值(standardized uptake value, SUV)也没有理想的临界值。但若淋巴结的FDG摄取率高于纵隔血池的摄取率，则要高度怀疑转移。

PET评估纵隔转移(N)的准确性高于对比增强胸部CT，有时还能发现CT扫描不明显的胸腔外隐匿性转移(M)，例如肝、肾上腺、骨和胸膜转移。一篇纳入45项研究、共4105例患者的系统评价显示，PET用于纵隔分期的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为80%、88%、75%和91%。另一篇纳入39项研究的meta分析表明，如果CT也显示淋巴结增大(＞1cm)，则PET的敏感性增加(达100%)。

PET用于癌症可切除且适宜手术患者的依据来自随机试验；这些试验纳入了放射影像学(CT)分期为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA的NSCLC患者(按第7版TNM分期)，结果显示，PET减少了无用的开胸术。但评估这些患者中PET与治疗结局的相关性的试验结果并未达成一致。2项研究提示，PET作为分期方法降低了这些患者中无用开胸术的比例，但在同类患者中进行的3项研究发现，使用与不使用PET无差异。这一矛盾可能是由于扫描方式的差异和研究对象的差异(转移高风险 vs 转移低风险)。我们优先考虑的是避免不必要的手术。

PET对于放射影像学ⅠA1-3期(T1a-cN0M0)NSCLC的价值也有争议。这些患者的估计转移率非常低(约4%)。一些学者认为，这种情况下不必行PET，应直接行颈部纵隔镜检查或手术切除原发瘤并在术中取纵隔组织送检；而另一些学者则认为，这种情况下行PET可进一步降低不必要的手术的风险。虽然我们赞成在手术切除的同时取纵隔组织送检，但对于手术风险高的患者，术前行PET也合理。重要的是，患者和临床医师必须意识到，术前单行影像学分期而不对放射影像学阳性的淋巴结取活检，有可能出现假阳性结果，导致患者错失手术治愈的机会。

当进行纵隔分期时，应考虑以下PET差错：

●假阳性结果可发生于FDG摄取率高的良性病灶，如感染、炎症和肉芽肿性病变。

●假阴性结果一般见于微转移灶和未增大的淋巴结(＜10mm)。例如，尽管小病灶的PET可呈阳性，但与增大的淋巴结相比，在早期癌正常大小的淋巴结中，PET对隐匿恶性病变的检出率更低。

PET/CT — 尽管PET/CT应用广泛，但将常规作为疑似NSCLC分期工具并未得到广泛认可。随机试验表明，PET/CT可减少无用的开胸手术，而且很可能优于单用PET或单用CT，但其不能改善生存。我们倾向于对疑似NSCLC患者常规使用CT，同时有针对性地使用专用PET或PET/CT。一般而言，PET/CT与专用PET的使用指征相同。许多中心只开展PET/CT，在这种情况下PET/CT事实上是首选检查。与专用PET一样，如果PET/CT示疑似转移的改变，则一定要取活检送组织学确诊。这里将讨论PET/CT在纵隔分期中的价值，其评估孤立性肺结节的作用详见其他专题。

单用全身PET检查的主要局限之一在于其对可疑病灶的解剖学界定较差。例如，如果纵隔区域见代谢活动，则它与血管、肺门或支气管内结构的关系不明。而将CT与PET整合成一体，能增加相关的解剖学信息，也就结合了两种影像学检查的优势。但一篇meta分析汇总了19项评估PET/CT诊断疑似NSCLC患者的研究(n=2014)，结果显示：该检查的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为62%、90%、63%和90%。尽管PET/CT的敏感性低于meta分析中单纯CT或单纯PET的敏感性，但这不能解释为其中任意一项检查额外提供的信息反而降低了敏感性。其敏感性更低的原因不详，可能是纳入的研究存在方法学差异。

两项随机试验显示，PET/CT可以正确地改变疾病分期，从而避免不必要的开胸手术。在总共526例疑似可切除的NSCLC患者中，相较于传统分期，PET/CT使得7%-17%的患者避免了不必要的开胸手术。此外，有证据显示PET/CT可发现未预料到的Ⅳ期疾病。

转移灶影像学检查

指征 — 尽管大多数临床医生都赞成，并非所有疑似NSCLC病例都需要常规行影像学检查寻找远处转移，但不同临床医生的实际做法迥异。不论使用哪种影像学检查，都需要取疑似转移灶的组织确诊。我们倾向于基于症状或以CT为导向的影像学检查，通常对以下几组患者行这类检查：

●有局灶性症状、体征或实验室检查结果提示转移。所采用方法取决于疑似转移部位。

●临床Ⅲ-Ⅳ期疾病的隐匿性颅内转移风险增加，这类患者适宜常规行脑部MRI，如果没有MRI则行CT。这些患者常规行脑部影像学检查的依据是，其出现远处转移的风险高，尤其是脑转移。这种情况下可以行脑部MRI早期发现脑转移，以便早期给予治疗，以免出现神经功能障碍或癫痫发作。

●对于适宜治愈性切除术的临床Ⅰ/Ⅱ期患者，专家一致认为不必常规行脑部MRI。

而一些专家则认为，临床ⅠB/Ⅱ期患者需行PET或PET/CT寻找隐匿性转移。小型前瞻性观察性研究表明，PET和PET/CT都可使实性肿瘤患者避免不必要的开胸手术。临床ⅠA期NSCLC患者的隐匿性转移风险非常低，临床ⅢA/B期患者的隐匿性Ⅳ期疾病风险可能较高，但检出这些疾病的获益又不明确，所以在这些患者中，使用PET发现隐匿性转移灶的好处还不明确。

在分期和评估期间，如果患者出现新症状，或者治疗的启动明显推迟，则可能需要复行影像学检查。没有标准化的复行影像学检查最佳时机，应根据具体患者做个性化选择。例如，如果早期疾病患者新发头痛或骨痛，就要调整原来的评估计划，寻找这些症状的原因。分期评估的一个关键目标在于及时性。但某些情况下，如果评估不可避免地推迟了长达8周或更久(例如，疾病快速进展或新发症状)，则应该在活检前复行影像学检查。

检查方式 — 除脑转移以外，全身PET或PET/CT检查其他未怀疑的胸膜和胸腔外转移灶比传统扫描(腹部CT、骨扫描)更准确。评估脑转移时，通常首选钆剂增强的脑部MRI，因为其敏感性高于非增强的MRI或CT。如果没有条件行PET、PET/CT和MRI，必要时应行传统分期检查，即腹部CT扫描、骨闪烁成像和脑CT。通过以上任何方法查出隐匿性转移灶都没有明确的生存改善，但避免不必要的手术就很值得。除脑转移以外，经以上任何方法查出的其他疑似转移灶都要行组织学检查确诊，除非无创性影像学检查明确证实广泛转移。针对特定部位疑似转移的影像学检查将单独讨论。(参见下文‘特定部位的影像学检查’)

小型随机研究和病例系列研究发现，以PET或PET/CT作为NSCLC的分期检查，在6%-36%的病例中发现了之前未怀疑的转移。此外，查出这些病灶可能会改变分期(上调或下调)，继而改变了19%-22%患者的治疗方案。但目前尚未发现查出隐匿性转移可以改善生存；大部分因PET检查而上调分期的病例都应取组织活检确诊，以免导致患者错失手术治愈的机会。

脑转移灶的代谢活性可高可低，这就限制了PET检测NSCLC脑转移的效用。由于对脑部小病灶的检出率增加，脑部钆增强MRI的敏感性比非增强的MRI或CT更高。此外，MRI可以在PET/CT的基础上提高检出率，因此可与PET/CT联合用于评估疑似脑转移灶。

特定部位的影像学检查 — 如果需要影像学检查但PET和PET/CT无法开展或是结果不确定，应当使用其他影像学方法评估疑似NSCLC患者的远处转移。方法选择取决于转移灶的解剖学位置或疑似转移的器官。以下器官经常发生NSCLC转移，可能需要影像学检查：

●脑、脊柱和神经—相比于非增强的MRI，钆增强MRI发现脊柱骨转移、脑转移和鉴别转移灶与其他中枢神经系统病灶的敏感性更高。

●肾上腺—3%-4%的患者在初始诊断性检查期间行CT可能发现有肾上腺结节或包块。NSCLC患者的肾上腺结节大多为良性。然而，所有疑似NSCLC患者出现的肾上腺异常都需要针对性评估，以区分良性病灶与恶性转移灶。影像学特征提示恶性肿瘤者，应考虑活检。

PET可以敏感地发现NSCLC的肾上腺转移。一项病例系列研究纳入了94例患者的113例肾上腺包块，PET发现转移灶的敏感性、特异性和准确性分别是93%、90%和92%。PET虽然可以准确发现肾上腺转移灶，但可能会漏诊小病灶(＜1.5cm)。PET阳性者应行组织学检查确诊。

传统CT诊断肾上腺转移灶的敏感性和特异性不高。使用特定肾上腺影像学检查方案可显著改善CT判断肾上腺病灶的敏感性和特异性。例如，2项研究纳入了363例患者的279例肾上腺包块，CT识别肾上腺皮质腺瘤的敏感性(98%-100%)和特异性(92%-95%)均较高。

MRI的敏感性也低，但可能有助于鉴别含脂肪的良性肾上腺皮质腺瘤与肾上腺转移病灶。

对于肾上腺孤立性病灶，可考虑经皮活检，极少数情况下可考虑肾上腺切除术。如果出现广泛的转移灶组织，可能不必再确诊。

●肝脏—肝脏很少(3%)是唯一的转移部位，NSCLC患者的肝脏病灶大多为良性囊肿或血管瘤。然而，所有疑似NSCLC患者的肝脏异常都需要针对性评估，以鉴别良性病灶和恶性转移灶。影像学(一般是CT、超声和/或放射性核素显像)特征提示恶性肿瘤者，应考虑活检，尤其是当肝脏是唯一疑似转移部位时。

有限的数据提示，PET发现肝脏转移的准确性可达到92%-100%。尽管观察性病例系列研究的亚组分析显示，PET发现肝脏转移的能力优于CT，但也有报道显示PET出现了假阳性和假阴性结果。如果没有明确的证据证明全身转移，例如其他多处部位的影像学提示肿瘤转移，则要仔细评估孤立性肝脏病灶并取活检，做到准确分期。早期疾病出现的孤立性PET阳性的肝脏病灶，如不行活检确认，则不能成为判定肿瘤M分期的依据。

●骨—尽管关于NSCLC的数据有限，但PET发现骨转移的能力似乎优于放射性核素骨闪烁成像。2项研究纳入了158例经活检证实NSCLC骨转移的患者，PET发现转移灶的敏感性与骨闪烁成像相近(93%)，但特异性更高(93%-96% vs 66%-73%)。但也有报道显示PET出现了假阳性和假阴性结果。

如果PET或PET/CT无法开展或结果不确定时，可行骨闪烁成像。应用骨闪烁成像的一则明确警示是，因一般人群中退行性和创伤性骨病的患病率高，所以其假阳性率很高。一篇纳入8项研究的meta分析指出，骨闪烁成像的阴性预测值与PET相当(＞90%)。

MRI诊断骨转移的准确性与骨闪烁成像相近。在实践中，它可作为补充检查，尤其是当疑似病灶越过组织平面累及多个结构时。例如，侵袭胸壁的肺尖病变可累及肩部和臂丛，而后纵隔病变可累及椎骨和椎管。在这些情况下，MRI可与其他影像学检查联合，用于鉴别真正的骨转移与可能适宜切除的T3期肿瘤。

●胸膜–胸膜病变有2种常见临床表现：转移灶引起的胸腔积液或多个以胸膜为底的结节，以及原发肿瘤直接侵犯胸膜或胸壁。胸膜病变的完整评估可能需要多种影像学检查(PET、CT、超声和/或MRI)和侵入性检查(胸膜腔穿刺术、胸腔镜检查或胸膜活检)。尽管影像学检查对于发现疑似胸膜转移很重要，但仍需要取胸膜病灶送组织学检查确认。

仔细核查CT影像对评估肿瘤直接侵犯胸膜外脂肪、脏胸膜或壁胸膜特别重要。这类病灶可以手术，需要与不可手术的胸膜腔转移(M1a)相鉴别。如果影像学检查不足以明确鉴别，则可能需要在开胸手术时直视评估。

回顾性研究显示，PET可准确发现NSCLC胸膜转移。一项回顾性研究纳入了已确诊NSCLC的患者，PET发现胸膜转移的敏感性、阴性预测值和准确性分别为95%、67%和92%。然而，这项研究中的胸膜转移率很高，可能假性降低了PET的阴性预测值。另一项研究显示，PET正确查出了18例NSCLC伴恶性胸膜病变中的16例，更重要的是，它在17例非恶性胸腔积液患者中排除了16例的恶性可能，其敏感性和准确性分别为88%和91%。PET在检查侵袭越过组织平面的范围方面没有帮助。

CT对于明确肿瘤侵犯胸膜腔整体、胸膜外脂肪、脏层和壁层胸膜的解剖学范围很重要。除了明显的胸膜包块以外，CT上可见的胸膜增厚、胸腔积液、胸膜微小串珠和胸膜皱缩也高度疑似胸膜转移。研究表明，CT查出胸膜转移对于NSCLC患者的预后具有重要意义。例如，一项回顾性研究纳入了98例NSCLC患者，与湿性胸膜播散(胸腔积液)相比，干性胸膜播散(结节无胸腔积液)患者的中位生存期更长(38 vs 13个月)。

超声检查也可用于评估胸膜腔。一项小型前瞻性病例系列研究显示，超声鉴别良性与恶性疾病的敏感性和CT相近(为79%)。胸膜增厚＞1cm、胸膜结节和膈肌增厚＞7mm高度提示恶性转移。

MRI可能有助于评估肿瘤侵犯肌肉、神经和骨骼的范围，但尚无研究正式评估其用作NSCLC胸膜病变的分期工具。

诊断

没有明确病理结果时不应做出肺癌的诊断。至少要选择活检部位，取足量组织送镜检。另外需注意，要取大量足够的标本送辅助免疫组化(immunohistochemistry, IHC)和遗传学分析。

组织活检 — 疑似肺癌患者的诊断和分期务必要取组织送镜检。大部分资料来自于针对NSCLC患者的研究。虽然不是绝对的，但对于疾病分期较晚的患者，初始活检选择微创方式(如，内镜)通常优于更具创伤性的方式(如，电视胸腔镜手术和纵隔镜检查)。而早期周围型肺癌有时首选手术活检，因为可同时完成诊断和治愈性切除。

检查方式 — 选择活检方法时，必须要在安全、适宜以及患者偏好和价值取向的基础上考虑其对目标病灶的检出率。由于可取到中央型原发瘤和大多数纵隔淋巴结，诊断准确率高，支气管内超声(endobronchial ultrasound, EBUS)引导下经支气管镜活检已成为疑似NSCLC最常用的诊断和分期方法。此外，对于CT显示纵隔淋巴结肿大的患者，EBUS引导下活检可快速进行，缩短决定治疗方案的时间。如果初始组织活检的结果不确切，或是取材量不足以行必需的免疫组化或分子学分析，则需再次活检。再次活检术应首选取材量更大的方法(如，手术取材)。NSCLC组织活检方法的选择和操作将单独讨论。虽有研究评估了组织和外周血遗传学和分子学微阵列分析作为潜在诊断工具的应用，以期提高支气管镜检查诊断肺癌的敏感性，但这些技术还有待进一步研究，尚不宜推荐常规使用。

标本类型 — 病理学诊断可基于细胞病理学或组织病理学(组织活检)标本做出。一般而言，如果取这两种标本的可行性和风险相近，则组织活检要优于细胞学标本。这种优先的依据是：组织活检能更准确地鉴别腺癌特征和鳞癌，以及取足量标本送肿瘤免疫组化和遗传学分析的重要性。

细胞学标本可以从以下部位获取：

●肺–痰液、经胸壁穿刺针吸、经支气管镜灌洗、刷检或针吸

●淋巴结–经胸壁、经支气管、经食管穿刺针吸

●远处转移–胸腔积液、转移组织(如肝脏)穿刺针吸

空心针穿刺组织(活检组织)可从以下部位获得：

●肺–支气管黏膜活检(钳夹)、经支气管活检(钳夹或针吸)、经胸壁活检(针吸)、手术活检

●淋巴结–经支气管镜和经胸壁空心针穿刺活检、手术活检

●远处转移–转移组织(如，肝脏、骨、肾上腺)空心针穿刺活检

疑似NSCLC的组织取材方法将单独详细讨论。

组织病理学 — 鉴别NSCLC的不同组织学亚型对于指导之后对具体基因突变的检测和治疗选择(包括识别更可能对新型靶向治疗敏感的患者)越来越重要。NSCLC主要有4种组织学亚型，分别是腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌。这4种亚型的组织学特征是缺乏SCLC的病理学特征，例如细胞小、核铸型、胡椒盐样染色质、核挤压假象；此外还有以下特征：

●腺癌–肿瘤腺体形成或胞质内含有黏蛋白

●鳞癌–肿瘤细胞产生角蛋白和/或可见细胞间桥粒(细胞间桥)

●腺鳞癌–腺癌和鳞癌成分各占＞10%

●大细胞癌–未见腺样和鳞样分化特征(即，低分化NSCLC)

免疫组化染色通常用于NSCLC分型(如，腺癌、鳞癌)和区分NSCLC与肺部其他癌症(如，鉴别原发性肺癌和继发性转移灶)。常用的主要免疫组化染色如下：

●腺癌通常为甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、黏蛋白、napsin-A、surf-A、surf-B、PAS-D和CK7染色阳性。

●鳞癌通常为p40、p63和细胞角蛋白5/6(cytokeratin 5/6, CK5/6)染色阳性，CK7染色阴性。

●腺鳞癌或大细胞癌的免疫组化染色可能兼有腺癌和鳞癌的特征。

●低分化癌和从远处转移来的病灶需要与原发性NSCLC相鉴别。例如，在NSCLC中通常为染色阴性的是CK20(通常在结肠腺癌中为阳性)、雌激素受体和孕激素受体(通常在乳房腺癌中为阳性)，从而能够鉴别肺部所见腺癌的组织起源。用于确定低分化癌组织起源的其他常见染色模式。

有已知靶向治疗的常见基因突变包括：表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排。

鉴别诊断 — NSCLC的鉴别诊断取决于主诉症状和影像学表现。NSCLC与肺部其他癌症或良性病灶的鉴别需靠活检。在恶性病因中，需要与NSCLC相鉴别的主要是SCLC。这一鉴别很关键，因为NSCLC和SCLC的预后和治疗不同。有一些临床、放射影像学和病理学特征可帮助临床医生区分NSCLC与SCLC，但这些特征不一定会出现。

有助于鉴别NSCLC和SCLC的临床、放射影像学和病理学表现如下：

●起病迅速—尽管NSCLC和SCLC都可出现肺癌的常见症状(咳嗽、呼吸困难、咯血和胸痛)，但SCLC起病更迅速(几周)，这可能是由于其倍增时间更短。例如，胸部影像学检查示病灶快速生长(如，3-6周生长起来的包块)更可能提示SCLC。

●Pancoast综合征–肺上沟(即，肺尖的胸廓入口)的良性和恶性病变都可引起Pancoast综合征。该综合征是臂丛(神经和血管)和颈部交感神经受累或受压导致的1个或多个临床体征，如手部肌肉无力和萎缩，和/或同侧上睑下垂、无汗和瞳孔缩小(Horner综合征)。与上腔静脉综合征不同，Pancoast综合征在NSCLC中要常见得多，而极少由SCLC或良性病变导致。如果肺尖包块的影像学提示恶性特征，一定要另外评估胸廓出口的NSCLC并取活检。

●副肿瘤综合征–副肿瘤表现更常见于SCLC，将在以下章节单独讨论：

肌肉、神经和骨的副肿瘤综合征

内分泌副肿瘤综合征

●病理学–区别NSCLC和SCLC的主要组织学特征为细胞大小。通常情况下，如果在光学显微镜下主观评估，SCLC细胞体积约为淋巴细胞的2倍。其他区别SCLC与NSCLC的特征包括：细胞深染、胞浆稀少(即，核质比高)、“蓝色”小细胞簇拥成玫瑰花结状、挤压假象伴坏死，细胞易碎。如果有典型SCLC特征，单凭形态学标准通常可以诊断，而且观察者间信度高[98]。相反，典型的上皮分化特征，例如角化珠(鳞癌)、腺体形成(腺癌)等，不支持SCLC的诊断，而是高度提示NSCLC。

●免疫组化染色–某些免疫组化染色特征，如TTF-1、CK5/6、p63染色，通常用于确认NSCLC的组织来源。SCLC可为TTF-1阳性。但SCLC属于神经内分泌肿瘤，与NSCLC的免疫组化染色无其他共同特征；SCLC的突触素、CD56、嗜铬粒蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)染色一般为阳性，而NSCLC为阴性。NSCLC的免疫组化特征将单独讨论。

●其他–以往认为上腔静脉综合征和转移更常见于SCLC中，但由于NSCLC的患病率更高，所以这些病变在两者中均常见。

上腔静脉综合征–上腔静脉综合征是纵隔良性或恶性疾病的表现。引起SVC综合征的3种最常见恶性肿瘤是NSCLC、SCLC和淋巴瘤。单侧病变在SCLC和NSCLC中更常见，而淋巴瘤更可能对称性地累及纵隔。这三者的鉴别需靠活检。

转移–转移(尤其是骨转移)的临床表现在SCLC和NSCLC中均常见。

重要的是，如果活检示NSCLC但临床表现或病程更符合SCLC(如，快速生长、多处转移、副肿瘤综合征)，则需要由另一位病理医生给出意见，极少数情况下还需要再次活检，以免误诊。

分期

现在使用的是第8版NSCLC分期方案。NSCLC的分期决定了适宜的治疗方案，如果结合患者自身特征，还可以提供重要的预后信息。NSCLC的分期有4种：

●临床诊断分期是基于手术切除前进行的所有检查(临床、实验室、放射学和病理学)而确立的。其前缀为c(如，cT3N2M0)。临床诊断分期的局限性在于其与术前评估的力度有关。因此，不太深入的临床诊断分期可能误将真实分期上调或下调。

●手术病理分期是基于临床诊断分期+切除的肿瘤和淋巴结的组织病理学资料而确立的。可确认T分期、N分期和组织学类型。另外，它还考虑了组织学级别、切缘情况和有无淋巴血管侵犯。手术病理分期的前缀为p(如，pT3N2M0)。

●再治疗分期用于疾病复发、已完成新的分期评估且拟定了新的治疗方案的患者。

●尸检分期则以彻底尸检为基础。

总结与推荐

●疑似肺癌患者的初始评估、诊断和分期策略主要基于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的资料。NSCLC是一组不同的肿瘤，例如腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌，其在肺癌中占大多数。疑似NSCLC患者的初始评估是为了获得足够的临床和放射影像学信息，以便及时进行诊断性组织活检、分期和治疗。初始评估的另一主要目标是确定患者的价值取向和意愿，这些将决定治疗的背景和方案。

●NSCLC患者在就诊时最常见的临床表现为咳嗽、咯血和呼吸困难。无症状患者可能在筛查时或在偶然发现影像学异常后就诊。有症状通常就表示疾病已是晚期。

●临床评估应以症状为导向。这种策略有赖于临床医生对淋巴结病变或转移灶保持高度警惕，这样才能借助相应的影像学检查和有创性检查来确诊淋巴结病变或转移。

●所有疑似NSCLC的患者都应接受胸部和上腹部CT(通常是对比增强扫描)，以评估原发瘤的范围及其是否扩散到纵隔、肝脏和肾上腺。放射影像学分期仍需要组织活检确认。

●我们不会对每位疑似NSCLC的患者都行PET或PET/CT。对于没有转移灶的症状和异常检查结果，还适宜手术切除的患者，术前PET或PET/CT的作用尚有争议。我们倾向于将PET或PET/CT选择性地用于原发灶体积大(如，CT示T2或T3期)且适宜切除的患者，或手术并发症风险高的患者；这些病例使用PET可能减少无用的开胸术，但常出现假阳性结果，需在术前取活检确认。临床ⅠA期(T1N0M0)疾病在治愈性手术前行PET也有争议；虽然我们赞成对这类患者在手术切除时取纵隔组织送检，但对手术风险高的患者，应该行术前PET检查。

●并非每例疑似NSCLC的患者都要常规行影像学检查来筛查远处转移。针对转移灶的影像学检查应基于症状或以CT为导向。脑部钆增强MRI用于评估有症状患者有无脑转移，以及无症状的临床Ⅲ-Ⅳ期NSCLC。

●NSCLC的诊断基于对细胞学标本(如，胸水)或组织病理学(如，组织活检)标本的病理学评估。初始放射影像学分期能够确定最佳的活检部位和首选的病理取材方法。需要注意的是，取材要大量足够，以便行辅助免疫组化和遗传学分析。

●NSCLC主要有4种组织学亚型，分别是腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌。NSCLC的鉴别诊断主要为小细胞肺癌(SCLC)。尽管临床和影像学特征可帮助临床医生鉴别NSCLC和SCLC，但这一鉴别还是要依靠取足量活检标本送病理学检查。

●现在使用的是第8版TNM分期。临床诊断分期基于初始治疗前的检查结果(临床、实验室、放射影像学和病理学检查)。其前缀为c(如，cT3N2M0)。