肝癌的早期诊断和筛查

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，全世界新发肝癌病例约半数以上来自我国。由于肝脏隐匿在上腹深部，外有肋骨为其屏障，故发生的肿瘤早期不易发现；另外，肝脏有强大的代偿能力，早期常无症状，这也给肝癌的早期发现带来困难。我国超过 80% 的患者在确诊为肝癌时多为中期或晚期，未能在早期采取治疗措施，预后效果较差。未来数十年内肝癌仍将是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病。早期诊断在临床中可以为患者争取治疗的时间，在提高生存率、改善预后方面起到了不可替代的作用。

对于肝癌的早筛早诊，应向日本学习。日本早在20世纪80年代就率先开展全国肝癌筛查，并最早开发和实施超声对肝癌的诊断系统，而且发现PIVKA-Ⅱ和ALP-L3，对肝癌的早筛早诊作出了巨大贡献。根据日本第22次普查数据，65.2%的HCC患者诊断时只有1个病灶；另外，33.4%的患者诊断时病灶＜2cm，55.4%的患者诊断时病灶＜3cm。对于早期肝癌无论是手术还是消融治疗效果比较理想，如据复旦大学肝癌研究所的资料显示，直径小于5厘米、2厘米的小肝癌根治性手术切除后的5年生存率分别达到达72．9％和86．4％；近十几年来兴起的消融治疗对于单个直径≤3cm的早期肝癌其疗效类似或优于手术切除。而取得满意疗效的关键在于对肝癌的早期诊断。而早期诊断的主要途径是进行肝癌的普查。

各种原因导致的肝硬化是肝癌发生的重要环节。慢性乙型肝炎是我国患者发生肝细胞癌的主要病因，酒精、代谢相关性疾病患者肝癌的发病率逐年增加，黄曲霉毒素 B1 增加了 HBV 感染、酒精性肝病患者肝癌的发生风险。筛查有助于 HCC 癌前病变的早发现、早诊断和早治疗，对提高 HCC 的整体疗效将起到积极的作用。

肝癌高危人群主要包括：乙型（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、代谢危险因素（包括代谢综合征、肥胖、II型糖尿病）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等。目前，乙型和丙型肝炎病毒（HCV）仍然是HCC最重要的危险因素，但其重要性在未来几年可能会下降，因为对新生儿乙肝疫苗的接种以及对HBV和HCV慢性感染的有效治疗有助于降低病毒相关HCC的发病率。而HCC的代谢危险因素和非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率正在增加，并可能成为全球HCC的主要原因。

2019年版原发性肝癌诊疗规范推荐腹部超声检查联合血清甲胎蛋白（AFP）间隔6个月检查1次（常规监测），作为肝癌高危人群的监测方案。2014年日本肝病学会将肝癌高危人群进行了进一步的分层，对于高位人群（慢性乙肝、丙肝和非病毒性肝硬化患者）间隔6个月行超声检查联合AFP、异常凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）检测；而对于极高危人群（乙型或丙型肝硬化患者）间隔3至4个月重复检查，必要时行CT或MRI检查；检查的结果是发现BCLC A期肝癌占60%～65%，显著高于全球早期肝癌诊断率的10%～30%，这说明分层监测更有利于肝癌的早期诊断。

定期B超体检，是发现早期肝癌的有效手段

血液学AFP、PIVKA-II的检测能有效提高早期肝癌的确诊率

在肝癌细胞分化中，合并分泌微量蛋白进入外周血，这是在正常人群中难以检测到的病理现象。肝细胞癌变过程十分复杂，并且由于个体因素的不同，癌变基因表达异常的现象需要通过有效的标志物来进行观察和诊断。肝癌经典血清学诊断标记物甲胎蛋白（AFP）已在临床应用多年，但其灵敏度和特异度均不尽如人意，对AFP阴性肝癌诊断价值有限。目前临床应用广泛的新型标记物如甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）、与AFP具有互相补充作用，联合检查可明显提高早期肝癌的诊断率。

1、血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP 轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。然而尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者，AFP均可不增高。80%＜2cm的HCC不分泌AFP。对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKA-Ⅱ和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。

2、PIVKA-Ⅱ在早期肝癌的诊断中，具有灵敏度、特异度高等特点。PIVKA-Ⅱ是AFP诊断肝癌的互补指标，针对部分在 AFP 检测中水平较低或者趋于临界点的肝癌患者，可以在二次检测中应用放射免疫法测定其 PIVKA-Ⅱ水平，以提高诊断的准确率和肝癌患者诊断的阳性率。无论对于乙肝相关性肝癌，BCLC早期肝癌或中晚期肝癌，＜3cm的小肝癌，无症状肝癌，还是病理分化好的肝癌而言，PIVKA-II的诊断效能均优于AFP。PIVKA-II与AFP具有互补性；与单用AFP的传统方法比，PIVKA-II+AFP的联合诊断方法能够使肝癌检出率从61.5%提高至88.7%。和常规超声筛查相比，PIVKA-II可提前6-12月发现HCC，HCC诊断前12月与前6月PVIKA-Ⅱ的阳性率分别为43.1%和51.0%。

3、AFP-L3诊断肝细胞癌的总体灵敏度和特异度分别为48.3%和92.9%，其诊断HCC的特异性高于AFP。对于AFP 20-400ng/ml，影像学检查阴性的患者，AFP-L3的升高可协助早期诊断HCC。

近年来，循环微小核糖核酸（miRNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）等液体活检新技术的涌现使得肝癌的早期诊断水平再上一个台阶，临床应用潜力巨大。如樊嘉院士团队建立了7种肝癌相关miRNA集合的肝癌诊断模型，可以准确诊断早期肝癌（灵敏度82.5%，特异度83.5%）。

超声由于其操作简便、灵活、无创和价格低，被很多国家的指南推荐作为肝癌的筛查方法。超声可较灵敏地发现肝内占位性病变，准确区分囊性或实性病变。直径＞2cm的肝脏肿瘤，根据病灶血供等特征，超声有助于鉴别其良恶性。总体来讲，对于直径＜2cm、2～3cm、4～5cm 和＞5cm的肝癌，超声诊断的灵敏度分别为39％～65％、76％、84％和90％。超声多普勒不仅可以看到病变内的血液供应，还可以识别病变与血管之间的关系。超声造影使肝脏占位内的血流动力学变化可视化，并有助于鉴别诊断各种肝脏占位性病变的性质，提高超声诊断肝癌的灵敏度和特异度。但是，超声容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响，也受患者肥胖的影响。超声仍是肝癌筛查与监测最重要的工具。

与超声相比，在极高肝细胞癌危险的肝硬化患者中，对比剂钆塞酸二钠增强MRI监测，可提高早早期肝细胞癌的检出率。但是，直径≥2cm肝癌，CT与MRI诊断的灵敏度相似。动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。对早期HCC的诊断，早期HCC血管密度较低，因此CECT难以诊断，Gd-EOB-DTPA增强MR是良好的检查方法。在肝胆期图像上虽然部分中-高分化HCC会摄取对比剂、一些良性结节（例如肝囊肿、肝血管瘤）不摄取对比剂，但是联合DWI、T2WI的多参数、多序列成像有助于良恶性结节的鉴别诊断。