肝癌靶向药物常见不良反应及管理

肝癌的发病率和死亡率均居高不下，据统计2020年我国肝癌的发病数和死亡人数接近全球一半。肝癌发病隐匿，大部位就诊时已是中晚期，80%的患者失去外科手术切除机会。一直以来，介入治疗是中晚期肝癌的主要治疗手段，能控制肿瘤发展，延长患者生存期，提高患者生活质量。近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）为主要靶点的抗血管生成剂的靶向药物在临床应用，取得较好效果，被各指南推荐应用于中晚期肝癌系统的系统治疗。此外随着国家政策的改革，越来越多靶向药物进入医保，让更多肝癌患者能够负担得起靶向药物。随着靶向药物在临床应用的普及，我们不得不关注这一类药物的不良反应。

TKI类靶向药物（该文章主要指肝癌常用靶向药物如索拉菲尼、仑伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼以及安罗替尼等）常见的不良反应包括：高血压、腹泻、食欲减退、体重下降、乏力、手足综合征，以及蛋白尿、血小板减少、肝功能异常和甲状腺功能异常等。不良事件按严重程度进行分级，见表1，低级反应（1、2级）：可耐受且易控制，出现严重不良反应（3、4级），应立即停止相关治疗。

1、高血压

靶向药物导致高血压的机制，抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不完全明确，晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素。可能的机制包括内皮细胞或血小板分泌减少，血管密度异常、血管僵硬或内皮素功能紊乱等。

服用靶向药物的血压管理：首先服用前监测血压，明确血压基线，如果血压高，需要给与控制后再应用靶向药物。治疗过程中监测血压，同时进行健康的生活方式，警惕可能高血压导致的危险信号如视力问题、头痛或心悸。

管理：根据血压情况进行分级，一般血压低于139/89mmHg，无需服用降压药物，继续服用靶向药物。1级高血压（低于160/100 mmHg），可继续服用，加用抗血压药物；2级高血压（低于180/110mmHg）暂停或减量靶向药物，服用靶向药物；3级以上高血压停用靶向药物。

2、手足皮肤反应

手足皮肤反应指服用靶向药物后，手掌和脚底出现变红，明显不适、肿胀、麻刺感、以及蜕皮、角质化等。具体出现的机制可能是抑制VEGF和PDFGFR相关信号通路有关，影响真皮微血管内皮细胞，进而导致血管改变和细胞凋亡等病理改变，破坏手足受压部位的血管修复机制。

按照具体反应严重程度分级（表2），针对靶向药物引起的手足皮肤反应强调全程管理，包括用药前准备，用药中的预防，以及出现了及时治疗，目的是减少感染、渗液，减轻角化过度。

患者指导：干燥皮肤护理：无刺激性、浓厚、无酒精性保湿霜（例如凡士林）；温水洗浴。日常活动：摩擦部位涂抹油性保湿剂保持润滑；合脚的鞋袜；日常可以使用棉制品，棉袜、棉手套；推荐鞋内放置柔软鞋垫；预防性使用角质剥脱剂：如20%尿素软膏。对于出现手足皮肤反应的治疗建议使用保湿剂，避免局部摩擦，局部水泡或糜烂面注意护理，防止感染；红肿处可考虑使用激素类软膏，如氯倍他索、卤米松等，必要时停药，前往皮肤科门诊就诊。

3、蛋白尿

蛋白尿的产生与VEGF/VEGFR信号转导抑制剂相关，破坏肾小球内皮或上皮细胞，肾小球膜通透性增加，蛋白漏出，导致肾性蛋白尿。服用靶向药物时要定期查尿常规，发现尿蛋白阳性，必要时要查24小时尿蛋白定量检测，根据严重程度分级进行药物调整或停药处理。

4、出血

靶向药物导致出血的机制与多数药物时抗血管生成药物，抑制VEGF/VEGFR转导通路，抑制血管内皮再生能力，血小板功能下降等导致出血。所以对于出血的管理重在筛选合适的患者，对于凝血功能异常、胃有活动性消化溃疡或大便潜血（++）、近期有黑便或呕血病史、存在大出血（中央型鳞癌、大血管受侵犯）等高出血风险患者，不推荐应用该类靶向药物。

5、血小板减少

靶向药物可能导致血小板减少，此外肝癌患者常合并脾功能亢进，导致血小板降低，增加出血风险，所以临床应用时要密切关注血小板，一般推荐服用后服药后第一个月内每周一次，之后每两周一次查血小板情况，根据降低的严重程度给与延迟给药、减量或停药。

6、甲状腺功能减退

甲状腺功能减退常见的临床症状包括：乏力、行动和言语缓慢、寒冷不耐受、便秘、体重增加、心动过缓、毛发和皮肤粗糙、面部虚肿、舌增大、声音嘶哑等。在服用靶向药物前进行甲状腺功能基线的检查，对于有明显甲状腺功能减退的，给与及时服用甲状腺素片服用替代治疗。

7、乏力

需要鉴别是否是药物引起，注意是否合并甲状腺功能降低、贫血、糖尿病、抑郁症等其他导致乏力的因素，轻度的乏力，不影响正常生活可继续服用药物。

8、腹泻

腹泻是此类靶向药物常见的不良反应，根据大便次数进行分级，1-2级的，一般及时补充水、电解质，酌情使用止泻药（罗哌丁胺或蒙脱石散等），大于3级的腹泻暂停应用靶向药物，带腹泻好转后尝试继续服用，如果出现不可控制的腹泻，建议停用。

所以，在靶向药物应用的过程中，需要向患者进行沟通，术前严格筛选，建议用药过程中监测各项指标，出现不良反应及时咨询医生及进行药物剂量的调整和治疗。

表1 美国国家癌症研究院. 常见不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE 4.0版)严重程度分级

表2 手足皮肤反应的分级及处理

表3 肝癌患者服用靶向药物不良反应监测时间表（建议根据患者实际情况）