反复胚胎停止发育，到底是啥原因呢？

近年来随着生育年龄的推迟、生活节奏的加快、自然环境污染加重以及生活方式的改变，早孕期胚胎发育不良和停止发育的发生率呈明显上升趋势，首次妊娠即出现胚胎发育不良的情况逐渐增加，成为困扰家庭和社会的 现实问题。那么接下来我们就一起再回顾一下复发性流产的发病原因。

我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产（RSA），但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查。

目前被科学共识证实的已知病因包括遗传因素、解剖结构异常、血栓前状态、感染因素、免疫因素、内分泌因素、其他不良因素（环境因素、心理因素等）以及流行病学因素（年龄及肥胖）。其中，胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。

妊娠不同时期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流产主要受遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱与血栓前状态（PTS）的影响。妊娠12周-28周的晚期流产且出现胚胎停止发育者主要受血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）等因素的影响。晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者往往是子宫解剖结构异常所致。若宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；若先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。

1. 解剖结构因素：

子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。

2.血栓前状态：

包括先天性和获得性两种类型。

（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相关。蛋白S缺乏在汉族人群中常见。

（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome ，APS ）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，需要借助血液学检查指标辅助诊断。

3. 内分泌因素：

多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关，高催乳素血症也与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。

4.感染因素：

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素。

5.免疫因素：

RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。

1）自身免疫型RSA包括：

（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。

2）同种免疫型RSA包括：

（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th) 1/Th2细胞因子异常等。

6.遗传因素

（1）夫妇染色体异常：有2%～5％的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。

（2）胚胎染色体异常：在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。

7.其他因素：

RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。

复发性流产（RSA）会增加不良妊娠结局和妊娠并发症的风险，影响女性身心健康和幸福感。其本质上是一种难以治愈的不育症，是一种病因复杂、多因素参与的疾病，有不良妊娠史的患者建议进行上述相关检测，及早发现问题并处理，有利于自然流产的预防。

参考文献

1.复发性流产病因检查专家共识.中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会复发性流产病因检查专家共识编写组.中国计划生育和妇产.2022,14(2).

2.复发性流产诊治的专家共识.中华医学会妇产科学分会产科学组.中华妇产科杂志.2016.51(1):3-9.

3.du Fossé Nadia;?van der Hoorn Marie-Louise;?Eikmans Michael;?Evaluating the role of paternal factors in aetiology and prognosis of recurrent pregnancy loss: study protocol for a hospital-based multicentre case-control study and cohort study (REMIIIIproject). BMJ Open.2019 Nov 14;9(11) : e033095