妇科肿瘤9个新靶点和新靶向药物

本文对妇科肿瘤的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。

01，PARP靶点机制

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在细胞核内，是负责修复 DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同时，PARP 是胱天蛋白酶 3（caspase3）的主要剪切底物，在细胞凋亡中也发挥重要作用。PARP 有 18种亚型，不同亚型间具有高度的同源性，结构相似，且能对包括组蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶等多种核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修饰。PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要，PARP 失活会导致 DNA 断裂增多，加速细胞不稳定。因此，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复，使 DNA 复制停滞，促进肿瘤细胞凋亡。PARP 抑制剂多与细胞杀伤性疗法（如放疗、化疗）联合使用，通过削弱肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外，PARP抑制剂还可单药用于携带 BRCA 突变的恶性肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌）时，通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。其协同致死的原理为：PARP 蛋白通过与 DNA 损伤位点结合，募集 DNA 修复蛋白修复 DNA 损伤；PARP 抑制剂可结合 PARP 催化位点，使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，导致 DNA 复制叉停滞，复制中断；此时，细胞会激活同源重组修复（HRR）以应对这一错误，但在携带 BRCA 基因突变的细胞中，HRR 无法正常启动，从而导致 DNA 损伤扩大、细胞死亡。目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。2014 年，首个 PARP抑制剂奥拉帕利获批用于治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者，首次实现了 BRCA 和 PARP这一对合成致死靶点的临床应用。除奥拉帕利（Olaparib）外，目前中国获批上市的PARP 抑制剂还有 3 款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百济神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于 2017年 3 月经过美国 FDA 批准上市，用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，也是目前获批的首个无须 BRCA 突变或其他生物标志物检测即可在临床应用的 PARP 抑制剂，适用人群更为广泛。

02 AKT靶点机制

AKT 属于一类丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶 B（PKB），是经典信号通路 PAM 中的关键分子。PAM 即磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）- AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程，是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，有 3 种亚型：AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有相似的结构，均由氨基末端的 PH 结构域、中部的激酶结构域（ATP 结合域）和羧基末端的调节结构域组成。AKT 可以通过磷酸化多种激酶和转录因子等调节细胞功能，如：①磷酸化 TSC1/TSC2 复合体后激活 mTORC（mTOR 复合体），可激活蛋白翻译，促进细胞生长；②AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 BCL-2 家族成员 BAD，阻止其与 BCL-XL 结合而启动凋亡；③AKT 磷酸化转录因子 FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致核因子 κB（NF-κB）抑制剂降解，增加核转录因子 NF-κB 核转位，激活其靶基因，从而促进细胞迁移和侵袭等。关于 AKT 信号通路异常激活的机制，目前认为与 PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或扩增等可能相关，AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。

03FGFR靶点机制

肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。FGF 作为 FGFR的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时，会引起 FGFR 信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此，FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。

04，ROR1靶点机制

Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化（EMT）。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是 Wnt 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。

05 CD39靶点机制

CD39 是一种细胞膜蛋白，是由 ENTPD1 基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，又称膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外 ATP 和 ADP 水解为单磷酸腺苷（AMP）。CD39 其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷途径是 TME 中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的 ATP 可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反，细胞外 ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP 水解18成胞外腺苷的过程主要通过 CD39 和 CD73 两种外切酶的级联反应发生，其中 CD39是 eATP 水解中的关键限速酶。CD39 可结合 eATP 并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39 主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。CD39 靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促细胞增殖作用的 ATP 水平，另一方面是抑制下游产物 ADO 的累积，进而降低调节性 T 细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。

06，EZH1靶点机制

表观遗传学是生命科学研究中的新兴领域，其研究对象是除基因组本身序列发生变化之外、整个染色质所发生的可遗传特性的动态变化及其调控机制。近年来，对组蛋白的甲基化修饰是表观遗传学领域的热门研究方向现，组蛋白的甲基化在调节基因表达方面发挥着重要作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1（EZH1，又称增强子 zeste 同源物 1）、增强子 zeste 同源物 2（又称组蛋白赖氨酸甲基转移酶 2，EZH2）是表观遗传调控因子多梳蛋白抑制性复合体 2（PRC2）的催化亚基，负责 H3K27 甲基化过程，造成相应基因的表达沉默。EZH2 靶点是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点。多项研究表明，EZH2 在一些实体瘤上均有表达异常。目前，全球范围内靶向 PRC2 复合体的小分子并不多，且大多数为 EZH2 选择性抑制剂，通常这些分子均具有药代动力学性质较差的特点。2020年 1 月，FDA 批准了 Epizyme 公司研发的全球首个 EZH2 抑制剂 Tazemetostat 上市，适应证为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤（ES）。54多项研究证据表明，EZH1 和 EZH2 在多种肿瘤中互相代偿，EZH1 异常发生多见于肺腺癌、结肠腺癌、皮肤恶性黑色素瘤、子宫内膜样腺癌和常规多形性胶质母细胞瘤等。临床前研究表明，同时靶向 EZH1/2 具有治疗多种恶性肿瘤的潜能，有可能提高抗肿瘤的治疗效果。

07MUC16靶点机制

黏蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。值得注意的是，一些 MUC 在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。多项研究表明，鉴于其独特的生物学和结构特征，MUC 被认为是某些癌症的重要生物标志物及非常具有前景的治疗靶点；同时，由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜黏蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌细胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16 在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌一种公认的血清生物标志物。MUC16 c 端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制 p53 介导的。此外，MUC16 也是胰腺癌中 EMT 的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少，MUC16 和 FAK 之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。

08RSPO靶点机制

特异性顶部盘状底板反应蛋白（RSPO）是一组新型分泌型蛋白，该家族由 4 种典型的人类分泌型蛋白组成，参与激活体内外经典的 Wnt-β-连锁蛋白（β-catenin）信号通路。Wnt 信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络，Wnt 途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt 与细胞膜上 Frizzled（FZD）受体结合后使下游基因开始转录，产物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，与细胞周期相关。多个环节可调节 Wnt 信号通路，如 RSPO 蛋白家族的成员通过稳定膜上 FZD 受体来增强细胞对Wnt 配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的 G 蛋白偶联受体，如脂蛋白受体相关蛋白（LRP）-5/6 受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。

09TNFR2靶点机制

肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，为肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR）的成员。TNFR 是先天和适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。TNFR2 已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2 在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2 在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括 Tregs 和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等肿瘤中，异常升高的TNFR2+Treg 亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。