多发畸形综合征伴肾囊肿

肾囊肿是一些多发畸形疾病的临床表现之一，如VHL病、结节性硬化症、Meckle综合征、杰内综合征、窒息性胸廓营养不良综合征、Zellweger脑肝肾综合征等均可合并肾囊肿，一些以囊性发育不良为特征。其中以VHL病和结节性硬化症最为常见。

一、VHL病

（一）流行病学、病因及病理生理

VHL病（von Hippel-Lindau disease）是一种常染色体显性遗传性疾病，最初由德国眼科医师von Hippel报道。已被证实是由3p25-26染色体上的VHL基因突变引起，发病率约为1/36000。可累积大脑、视网膜、胰腺、肾上腺等器官，在泌尿系统常表现为肾脏、附睾的多发囊肿及肾透明细胞痛。VHL病可分为两个亚型，与1型相比，2型更容易发生嗜铬细胞瘤及肾细胞癌。

约76%的VHL病患者以肾囊肿为常见或首发症状，肾囊肿多半为双肾多发、大小不一。CT上表现为单纯性肾囊肿、复杂性肾囊肿或囊性肾癌混发。病理学上看囊壁细胞通常经历单纯囊肿伴无增生的上皮、囊肿上皮增生、新生物突出到囊腔几个阶段；囊壁细胞增生类似透明细胞癌的结构，因此有学者认为增生的囊壁内层细胞可被认为是癌前病变。

（二）诊断

VHL病的临床诊断标准包括：①患者有家族史，并且有一种以上典型的VHL相关性肿瘤，如：视网膜血管母细胞瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤等；②存在两个或两个以上的中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤；③存在至少一个中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤，并且合并一种典型的VHL相关性肿瘤。

基因检测是确诊该病的标准，存在以下情况应考虑行基因检测：①根据临床诊断标准，怀疑VHL病；②患者有近亲诊断为VHL病；③患者考虑诊断为VHL病，但不完全满足临床诊断标准，如单发的中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤、多发的肾透明细胞癌、胰腺囊腺瘤或神经内分泌肿瘤等。对于有家族史的无症状儿童建议行早期基因检测以明确是否携带致病基因。

（三）治疗

治疗上对于VHL病肾囊肿合并肾肿瘤且小于4cm可选择积极监测，以尽可能延缓手术时间；对于肿瘤大于4cm首选NSS手术，术中要切除所有实性肿瘤及囊性病变。有研究表明，与肾根治性切除相比，肾部分切除术能改善患者的生存质量，并提高5年生存率。VHL病肾癌行肾部分切除术后复发率极高，63%~85%的患者需行二次手术。射频消融或冷冻消融不建议用于囊性肿瘤的治疗。酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼等可能对VHL相关性肾癌有一定效果。

鉴于VHL病肿瘤多中心性的特点，提高生存率最重要的办法是密切监测，尤其是肿瘤患者的术后监测。建议每6个月或1年行腹部超声/CT/MRI检查，每年行眼底检查，每两年行头颅MRI检查。

二、结节性硬化症

（一）流行病学、病因及病理生理

结节性硬化症（tuberous sclerosis，TSC）是一种常染色体显性遗传病，表现为皮质腺瘤、多发肾血管平滑肌脂肪瘤、多发性肾囊肿、癫痫、智力障碍等。TSC通常分为两个基因型，分别是9q34 TSC1型及16p13 TSC2型。TSC1及TSC2基因突变后可激活下游mTOR信号通路，引起细胞生长、增殖失控，从而导致多种肿瘤发生。TSC2基因突变更易引起严重的肾血管平滑肌脂肪瘤及肾囊肿。35%~50%的TSC患者合并肾囊肿，表现为巨大肾囊肿或多发肾囊肿无症状或轻微症状；部分患者合并PKD1基因缺失可能在婴儿甚至胎儿时期发病。

（二）诊断

TSC的诊断标准采用2012年6月第二届国际TSC共识会议诊断标准。包括：

1、基因诊断

检测到TSC1或TSC2基因致病性突变可以确诊为TSC。致病性突变包括明确导致TSC1或TSC2蛋白质功能失活的突变（如框移突变或无义突变） 蛋白合成受阻的突变（如大片段基因缺失）或影响蛋白质功能的错义突变。其他类型的TSC1或TSC2基因突变，若无明确对蛋白质功能的影响则不能确诊TSC。值得注意的是，应用传统的基因检测方式有10%~25%的TSC患者无法检出基因突变，因此基因检测阴性不能排除TSC。

2、临床诊断

TSC的临床特征分为主要特征和次要特征。患者具有2个主要特征或1个主要特征加2个以上次要特征可确诊为TSC；仅有肾血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤病两个主要特征，无其他特征不能确诊为TSC；患者具有1个主要特征或2个次要特征为可疑诊断。

主要特征：色素脱失（≥3处，最小直径5mm）、血管纤维瘤（≥3个）或头部纤维斑块、指（趾）甲纤维瘤（≥2个）、鲨革斑、多发视网膜血管平滑肌脂肪瘤、脑皮质发育不全、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、淋巴管肌瘤病、肾血管平滑肌脂肪瘤（≥2个）

次要特征：“斑斓”皮损、牙釉质点状凹陷（＞3处）、口腔纤维瘤（≥2个）、视网膜色素斑、非肾血管平滑肌脂肪瘤、多发性肾囊肿

（三）治疗

对TSC肾囊肿的治疗原则应该是最大限度的保留肾脏功能，延长患者生存时间。绝大多数TSC肾囊肿可以采取积极监测，有研究表明mTOR抑制剂依维莫司对TSC肾囊肿可能有一定效果，合并RCC时可行手术治疗。

TSC肾囊肿在组织学上属于良性，生长缓慢，可采取主动监测方式定期监测疾病进展情况。对于使用依维莫司的患者应主动监测患者肿瘤生长情况、血压及肾功能。